Descubren cómo eliminar las células tumorales durmientes

VHIO | miércoles, 27 de junio de 2018

Las células tumorales durmientes estarían detrás de la resistencia a los tratamientos, así como las recaídas de pacientes aparentemente curados. Los investigadores del VHIO y del CIBERONC han descubierto TET2, cuya inhibición se ha mostrado eficaz a la hora de eliminar estas células, que funcionan como semillas del cáncer.

¿Por qué algunos pacientes se muestran resistentes a los tratamientos? ¿Y por qué en otros casos la enfermedad reaparece años o incluso décadas después? La respuesta a estas dos preguntas parece que puede encontrarse en una paradoja: las células tumorales durmientes. Ahora, un trabajo liderado por Héctor G. Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) e investigador del CIBER de Cáncer (CIBERONC), y cuya primera autora es Isabel Puig, del mismo grupo, ha descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el factor epigenético TET2. La investigación se publica hoy en The Journal of Clinical Investigation.

Este descubrimiento ha sido posible después de diez años de investigación, fruto del esfuerzo de todo el grupo multidisciplinar del VHIO, que contó con la inestimable colaboración de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III,  CIBERONC y Cellex. Ahora se abre por delante un camino no menos largo pero prometedor para poder desarrollar nuevos medicamentos que puedan mejorar no solo el tratamiento del cáncer, sino eliminar la posibilidad de nuevas recaídas.

La paradoja de las células durmientes tumorales

Por definición, un tumor está conformado por células que han adquirido todas las alteraciones necesarias para crecer y multiplicarse de forma continua e incontrolada. Sin embargo, existen mecanismos moleculares que son capaces de imponerse sobre este crecimiento obligando a algunas de estas células a entrar en latencia. Hasta la fecha, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no aquellas que están dormidas.

Estas, indetectables en su mayoría, permanecen en el organismo como semillas, dispersándose por diferentes rincones del cuerpo y siendo resistentes a los tratamientos. Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos, lo que se conoce como metástasis.

“Para los pacientes es muy importante confiar en que los tratamientos funcionarán y que, en el caso de buena respuesta, la enfermedad no volverá a aparecer. Sin embargo, hasta la fecha esta es una promesa que no se les puede hacer. Esta situación les genera a los pacientes angustia, pensando que pueden recaer en el futuro, un peso difícil de llevar tanto para ellos como para sus familias”, explica el Dr. Héctor Palmer.

TET2, una nueva diana terapéutica

El trabajo ha servido para perfeccionar un nuevo método que ha permitido identificar y aislar estas células durmientes. “Esta fue la llave mágica que abrió el estudio de estas células latentes, las semillas que dan lugar a las recaídas en los pacientes aparentemente curados”, comenta el Dr. Palmer. Una vez identificadas estas esquivas células durmientes, el trabajo llevado a cabo por los investigadores del VHIO y del CIBERONC ha permitido conocer varias de sus características clave.

Y entre ellas, resulta determinante la actividad del factor epigenético TET2 como cuenta el Dr. Palmer. “Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes. Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no solo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse”. En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno. 

De esta forma, la actividad de TET2 es fundamental para que estas células tumorales puedan entrar en latencia o dormirse y no morir en el proceso. El trabajo de investigación de la Dra. Puig y el Dr. Palmer ha servido para demostrar que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todas las células tumorales durmientes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica. “Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir de futuras recaídas” añade el Dr. Héctor Palmer.

Biomarcador de resistencia

La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no solo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, también ha permitido definir un biomarcador que permite identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos como explica el Dr. Palmer. “TET2 es un enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto”.

Los datos de investigación han demostrado que estas células tumorales durmientes son un fenómeno global, pudiendo identificarlas en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros. De esta forma, el disponer tanto de biomarcadores que permitan predecir la resistencia a los tratamientos y la posibilidad de nuevas recaídas, así como el desarrollar inhibidores de TET2 podrían servir para beneficiar a un gran número de pacientes.