Entrevista a Enrique de Álava, jefe de grupo del CIBERONC

Enrique de Álava (en primer plano) con los investigadores de su grupo
CIBER | lunes, 4 de diciembre de 2017

Los tumores de baja prevalencia son poco visibles para los ciudadanos, las farmacéuticas y las agencias financiadoras. CIBERONC está contribuyendo a aunar voluntades y crear sinergias en este campo

La determinación de biomarcadores en un tejido tumoral y en sangre periférica representa una información fundamental que puede predecir la probabilidad de respuesta de los pacientes de cáncer a diferentes tratamientos como los basados en terapias dirigidas o inmunológicas. Debido a su menor incidencia en la sociedad, actualmente existe un conocimiento inferior de este tipo de biomarcadores en los tumores de baja prevalencia. Mejorarlo es el objetivo del Programa de Investigación en ‘Tumores de baja prevalencia’ del CIBERONC, que coordina Enrique de Álava. Este programa ha combinado el potencial de 7 grupos de investigación expertos en tumores poco frecuentes, incluyendo carcinomas, sarcomas, melanomas y tumores del sistema nervioso, para identificar y validar nuevos biomarcadores de tejidos relacionados con la enfermedad sistémica y diseminación metastásica, el microambiente tumoral (especialmente los componentes inflamatorios e inmunes) y posibles dianas terapéuticas para este tipo de neoplasias.

-Usted coordina el programa de investigación del CIBERONC en tumores de baja prevalencia, ¿qué supone la puesta en marcha de este centro de investigación en red en el área oncológica para el progreso de la investigación en este campo?

-Los tumores poco prevalentes son neoplasias poco visibles para los ciudadanos, para las compañías farmacéuticas y, salvo excepciones, para las agencias financiadoras. En nuestro país hay una notable fragmentación de la comunidad científica dedicada a estas neoplasias. Sin embargo, y de cara a la internacionalización de la ciencia española, es importante aunar voluntades y crear sinergias en este campo. Para ello nuestro programa incluye a algunos de los grupos más competitivos en la investigación de neoplasias poco prevalentes en nuestro país. Nuestro programa quiere realizar una modesta aportación a este objetivo. La manera en que deseamos hacerlo es mediante la búsqueda, validación y empleo de biomarcadores diagnósticos, pronósticos o predictivos en este extenso grupo de neoplasias. Por otra parte, nuestro programa está también centrado en la oncoinmunología, como comentaremos más adelante, y tiene gran interés en explorar las aplicaciones de esta área emergente de la investigación en cáncer.

-¿Hasta qué punto la baja prevalencia de un tipo de tumor condiciona los recursos que se le dedican en investigación?

-La baja prevalencia de estas neoplasias las hace poco interesantes para la iniciativa privada, en particular para las compañías farmacéuticas. Las convocatorias públicas realizan a veces convocatorias específicas para tumores poco prevalentes (p.ej. la convocatoria Transcan2), y, felizmente, las asociaciones de pacientes son muy activas en su apoyo a la investigación en esta área.

-¿Qué líneas de investigación abarca este programa?

-Nuestro programa tiene como objetivo buscar y validar biomarcadores relacionados con: i) enfermedad sistémica y diseminación metastásica, ii) microambiente tumoral, enfatizando sus componentes inmunes e inflamatorios, o iii) dianas terapéuticas, en series clínicas de varios tumores de baja prevalencia.

-¿En qué tumores centran con mayor atención la investigación que se realiza en el marco de este programa?

-De entre los tumores poco prevalentes, hemos seleccionado aquellos en los que creemos que los miembros de CIBERONC son competitivos: sarcomas, carcinomas poco prevalentes (carcinoma de endometrio, hepatocarcinoma), melanomas y neuroblastomas, fundamentalmente. Muchos de los componentes clínicos de los grupos de nuestro programa pertenecen a los CSUR (Centros, servicios y unidades de referencia del SNS) y European Research Networks para el diagnóstico y tratamiento de estas neoplasias.

-¿Cuántos grupos de investigación integran este programa y cuáles son sus perfiles?

-Nuestro programa incluye seis grupos con varios investigadores líderes en el campo de la oncoinmunología y la validación de biomarcadores en tumores poco prevalentes. Algunos ya estaban colaborando en la red temática de investigación en cáncer. Se trata de grupos multidisciplinares que en todos los casos incluyen clínicos, investigadores traslacionales e investigadores más básicos. Se trata de perfiles muy proactivos; en estos meses me he dado cuenta de su elevada capacidad e iniciativa al tratar de encontrar los mejores proyectos cooperativos. Quiero destacar también la alta densidad de anatomopatólogos con elevada experiencia en la aplicación de biomarcadores diagnósticos o predictivos a la rutina asistencial.

-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador del Programa durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?

-A principios de este año escribimos un programa cooperativo de investigación entre los grupos del programa. Mi objetivo como coordinador, con el importante apoyo de Ignacio Melero, como co-coordinador del Programa, es ayudar a que se realice. En concreto, para este primer año queríamos identificar varios biomarcadores de interés común a varios de los grupos del programa, y analizar su expresión en varias series retrospectivas de tumores poco prevalentes. Mi sorpresa fue que encontramos rápidamente varios biomarcadores (como p.ej. CD105, ALCAM, ciertas integrinas) que los grupos estábamos ya analizando de manera independiente antes del inicio de CIBERONC, y que ahora nos damos cuenta de que son de interés común; CIBERONC nos va a ayudar a realizar un estudio mucho más cooperativo y de mayor impacto.

-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?

-Estoy contento porque poco a poco nos vamos acostumbrando a trabajar de manera cooperativa. No se trata sólo de intercambiar muestras y protocolos de trabajo, sino de realizar investigaciones que, solos, si no existiera el CIBERONC, no hubiéramos podido diseñar y realizar. De este modo, el estudio retrospectivo sobre biomarcadores al que me refería previamente nos ha ayudado a identificar una neoplasia poco prevalente de interés mutuo que no estaba inicialmente incluida en el plan. Me refiero, en concreto, al melanoma uveal. Nuestro trabajo cooperativo nos ha permitido escribir varios pequeños proyectos para profundizar en su patogenia y posibles opciones terapéuticas. Y, lo que es más importante, nos ha permitido englobar a los principales grupos clínicos que diagnostican y tratan esta neoplasia en España junto a cinco grupos de nuestro programa en un consorcio que probablemente pueda concurrir competitivamente a convocatorias internacionales de H2020 o Transcan-2.

-¿Qué nuevos estudios se han publicado en el marco de este programa de investigación en este tiempo?

-Este año me gustaría destacar un artículo en Lancet, y varios otros en revistas del primer decil como Annals of Oncology, Nature Medicine, Clin Cancer Research, Journal of Pathology, o Modern Pathology. Son mayoritariamente artículos sobre aplicaciones nuevas de inmunoterapia y sobre biomarcadores en carcinomas del área ginecológica.

-En el marco de este programa, ¿colaboran con otras áreas temáticas del CIBER?

-Durante este primer año estamos explorando las posibilidades de colaboración sobre todo con el área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del CIBER. Vemos en ellos un sólido aliado para hacer realidad la aplicación terapéutica de algunos hallazgos de nuestra investigación. Nuestro interés mutuo en establecer sinergias es más fuerte que las lógicas diferencias metodológicas entre nuestras áreas de conocimiento. También hay colaboraciones en curso con el área de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición del CIBER.

-¿Y con otros programas de investigación dentro del propio CIBERONC?

-Al estar centrados en el desarrollo de biomarcadores y en la oncoinmunología, encontramos numerosas sinergias con otros programas del CIBERONC. Me gustaría destacar durante este año las desarrolladas por el grupo de Ignacio Melero en el área de la oncoinmunología, y las llevadas a cabo por el grupo del Dr. X. Matías-Guíu en el área del cáncer de endometrio. Debo decir que algunas de estas colaboraciones son heredadas de la RTIC de cáncer, pero muchas otras se están creando en estos últimos meses.

-¿Y con otras plataformas del Instituto de Salud Carlos III?

Tenemos una colaboración muy fluida con la Plataforma de Biobancos (http://www.redbiobancos.es/) en primer lugar porque es la forma más eficaz de conseguir muestras (y sus datos asociados) de neoplasias tan poco prevalentes, y en segundo lugar porque esta plataforma tiene la capacidad de organizar colecciones de muestras que respondan al interés científico de los investigadores de nuestro programa (y del CIBER), especialmente en la recogida de nuevos formatos de muestra (biopsia líquida, exosomas, PDX, organoides, sistemas de análisis de imagen). Estamos también explorando el desarrollo de proyectos cooperativos con la Plataforma de Biobancos.

-Una de las prioridades del programa de investigación se centra en la identificación de biomarcadores tanto pronósticos, como de diseminación metastásica, como de respuesta terapéutica en tumores de baja prevalencia, ¿cuál es el grado de conocimiento actual de estos biomarcadores para los tumores menos frecuentes?

-Creo que es un conocimiento escaso y fragmentado. Escaso en comparación con los tumores prevalentes porque hay menos recursos para su investigación (económicos, muestras, registros, ensayos clínicos) y fragmentado porque hasta ahora la comunicación entre los grupos de investigación que trabajan en tumores poco prevalentes no había generado bases de datos de biomarcadores que fueran comunes y transversales a varios tumores diferentes.

-¿Estos biomarcadores podrían tener un valor transversal para otro tipo de tumores?

-¡Exacto! Estamos observando que merece la pena estudiar algunos de estos biomarcadores, como por ejemplo CD105 y algunos marcadores relacionados con oncoinmunología, de manera transversal. En el caso concreto de CD105, como he comentado antes, nos ha permitido deducir su posible relevancia en el melanoma uveal. Nuestro trabajo cooperativo nos ayudará a confirmar o desechar esta y otras hipótesis.

-¿Qué investigaciones tienen en marcha en este campo?

-Además de lo comentado antes, tenemos varios estudios en marcha (en las neoplasias que hemos seleccionado) del posible valor de los exosomas, células tumorales circulantes y ADN tumoral libre circulantes como reservorios de biomarcadores de regulación del proceso de metástasis y quimioresistencia. También estamos estudiando cómo los diversos clones tumorales deben colaborar funcional y bioquímicamente para obtener los beneficios proliferativos e invasivos de las células tumorales.

-¿Qué respuestas está aportando la oncoinmunología a este tipo de neoplasias poco prevalentes?

-Nos parece que es un área de desarrollo muy rápido, y nuestro programa intenta hacerla visible dentro del CIBERONC. Estamos por ejemplo realizando estudios cuantitativos del microambiente del tejido inmune en muestras tumorales, modelos PDX y xenoinjertos tumorales en ratones inmunodeficientes reconstituidos con células del sistema inmune humano (ratones inmunoavatar); lo que pretendemos con ello es: (i) la búsqueda de biomarcadores predictivos o de monitoreo para la efectividad de los tratamientos de inmunoterapia; (ii) la identificación de biomarcadores de interacción entre células tumorales, células estromales y elementos estructurales de la matriz extracelular. También estamos iniciando trabajos de desarrollo y validación de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia tisular múltiple y análisis multiparamétrico automatizado para el estudio de la infiltración de células inmunes, inflamatorias y vasculares en tumores sólidos (tanto en muestras primarias como en tumores experimentales).

-El grupo de investigación que lidera en el CIBERONC centra especialmente su trabajo en el sarcoma de Ewing, ¿qué estudios vienen desarrollando en torno a este tipo de cáncer y los principales resultados arrojados por este trabajo?

–Es verdad que el sarcoma de Ewing es nuestro tema fundamental de investigación, pero curiosamente dentro del proyecto CIBERONC estamos más centrados en el desarrollo de otros proyectos (como los que he comentado más arriba) para aprovechar al máximo las sinergias con los otros grupos CIBERONC, lo que nos está llevando a estudiar otras neoplasias. Ciertamente esperamos también que estas sinergias nos ayuden en nuestro tema originario de investigación. En concreto, estamos generando resultados en sarcoma de Ewing en estas dos direcciones: 1) El papel de las vesículas extracelulares en el diálogo entre las células tumorales (del tumor primario y el metastásico) y el microambiente, bajo condiciones basales, hipoxia y / o exposición a fármacos que también se dirigen al microambiente, 2).El papel de algunos de los biomarcadores comentados previamente en la formación y maduración del nicho premetastásico.