Estas células específicas que expresan una proteína concreta (CTHRC1), llamadas CTHRC1(+) CAFs, forman parte de una población de fibroblastos asociados al cáncer, células del tejido conectivo que, en el caso de los tumores, forman parte de su entorno y les ayudan a proliferar. Para determinar su potencial papel como biomarcador, mediante pruebas inmunohistoquímicas que se aplican de rutina en servicios de Patología, en el caso de los tumores de colon y recto y saber si mantienen esta capacidad proliferativa, ha hecho falta un complejo proceso de validación multidisciplinario.

En primer lugar, se estudió el potencial de los CTHRC1(+) CAFs como marcadores predictivos de respuesta a tratamiento en 17 cohortes con muestras de cerca de 3.000 pacientes. Después, se analizó el ARN de células tumorales de forma individual para determinar que células eran más prometedoras. Y, en último lugar, se determinó qué proteínas expresaban. Al final de todo el proceso, solo aquellas células que expresaban una proteína en concreto, CTHRC1(+) CAFs, retenían su capacidad predictora.

Los resultados se validaron con muestras de pacientes que habían recibido diferentes tratamientos en diversos centros hospitalarios nacionales e internacionales, entre los cuales el Hospital Clínico Universitario de Valencia, el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol y el Hospital del Mar. En este sentido, Alexandre Calon, uno de los investigadores principales del estudio y coordinador del Grupo de Investigación Translacional en Microentorno Tumoral del Hospital del Mar Research Institute, destaca el hecho que "el marcador que hemos validado mantiene un robusto cuerpo predictivo y de capacidad pronóstica en las cohortes de pacientes".

Otro hecho destacado es que también puede servir para determinar el pronóstico de los pacientes. El nuevo marcador permite medir la actividad de una citocina en el entorno tumoral, TGF-beta, que está vinculada a una peor evolución de la enfermedad. La presencia de mucha proteína CTHRC1 se asocia a resistencia al tratamiento. Este hecho también ofrece una potencial diana terapéutica en forma de inhibidores de esta proteína, que hay que estudiar. "El microentorno tumoral juega un papel determinante en la evolución del cáncer colorrectal y en su respuesta a los tratamientos. A lo largo de los años, nuestra investigación ha demostrado que el TGF-beta es un regulador clave de este ecosistema, modulando el comportamiento de las células estromales que rodean al tumor. La identificación de CTHRC1 como factor inducido por TGF-beta, ejemplifica cómo la investigación básica puede conducir a biomarcadores con aplicación clínica", declara Eduard Batlle, investigador ICREA del IRB Barcelona y miembro de CIBERONC.

Determinar qué pacientes se pueden beneficiar de la inmunoterapia

En el mismo sentido, los resultados obtenidos también pueden permitir avanzar en el uso de la inmunoterapia en personas con cáncer de colon y recto. Actualmente, este abordaje se puede dar a un porcentaje muy pequeño, alrededor de un 5% del total. Y no funciona en todos los casos. El trabajo que ahora se publica indica que la presencia de CTHRC1(+) CAFS permite determinar el estado de las células inmunitarias dentro del tumor y su capacidad para actuar sobre las células neoplásicas. Y que su utilidad no se limita a los pacientes que hasta ahora se consideraba candidatos a recibir este tratamiento.

"Este biomarcador permite mejorar la selección de pacientes que potencialmente se pueden beneficiar del tratamiento con inmunoterapia", analiza Clara Montagut, también participante en el estudio, jefa de sección del Servicio de Oncología Médica de 'Hospital del Mar e investigadora de su instituto de investigación. Un hecho, que, apunta, "podría servir para guiar las estrategias terapéuticas de los pacientes con cáncer de colon y recto". Además, los resultados podrían ser aplicados a otros tipos de tumores, como los de mama o pulmón.

Una de las grandes novedades del estudio es que se puede determinar la presencia del marcador validado con pruebas de inmunohistoquímica, que son habituales en cualquier servicio de Patología de un hospital. La Dra. Mar Iglesias, primera firmante del trabajo, investigadora del HMRIB y del CIBERONC y jefa del Servicio de Patología del Hospital del Mar, integrado en la red dibi, explica que "los resultados obtenidos sitúan a los CTHRC1(+) CAFs como un marcador útil, que tiene el potencial para ser integrado en la rutina asistencial en nuestros servicios y hospitales, y así orientar la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente".

Este estudio ha sido posible gracias al apoyo de diversas entidades, entre ellas la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Artículo de referencia

Mar Iglesias Coma, Jordi Badia-Ramentol, Carolina Martinez-Ciarpaglini, Jenniffer Linares, Noelia Tarazona, Nuria Mulet-Margalef, Paula Tornero Piñero, Anna Sallent-Aragay, Alba Recort-Bascuas, Joan Gibert, Marta Sant-Albors, Daniele V.F. Tauriello, Melba Cruz-Moral, Marina Carreras-Gallardo, Elena Sancho, Clara Morral Martinez, Marta Garrido, José Luis Manzano Mozo, Andrés Cervantes, Clara Montagut, Eduard Batlle, Alexandre Calon. A Stromal Biomarker-Based Framework for Identifying pMMR/MSS and dMMR/MSI Colorectal Cancers With Poor Outcomes and Limited Benefit from Immunotherapy. GUT (2026).  DOI: https://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336804

El estudio, realizado por especialistas en anatomía patológica y oncología, ha sido coordinado por Belén Pérez-Mies, investigadora del CIBERONC dentro del grupo “Patología Molecular del Cáncer” del área 3 del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), y es fruto de la tesis doctoral de Esther Moreno Moreno dirigida por Dres. Palacios y Pérez-Mies. El trabajo ha contado además con la colaboración de otros grupos del CIBERONC, entre ellos investigadores del Hospital Universitario La Paz.

El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico más frecuente en países desarrollados. Aunque la mayoría de los casos de bajo grado presentan un buen pronóstico, entre un 10% y un 15% de las pacientes sufren una recaída tras el tratamiento inicial. Hasta ahora, predecir qué pacientes pertenecían a este grupo de riesgo era un desafío clínico.

La investigación analizó el comportamiento del gen MDM4, cuya función principal es inhibir a la proteína p53 (conocida como el "guardián del genoma" por su capacidad para prevenir el cáncer). "Cuando el gen MDM4 se amplifica, la célula pierde su capacidad de control, lo que facilita que el tumor sea más agresivo y propenso a volver a aparecer", explica Belén Pérez-Mies, coordinador del estudio e investigadora del CIBERONC en el Hospital Ramón y Cajal y la Universidad de Alcalá.

“Hemos identificado que la amplificación del gen MDM4 actúa como un predictor de riesgo. Se detectó en el 16,7% de los tumores analizados, pero su presencia fue drásticamente superior en pacientes que sufrieron recaídas (28,9%) frente a las que no (4,5%)”, destaca el equipo de investigación.

Un aspecto fundamental para la práctica clínica es la concordancia del 100% hallada entre la biopsia inicial y la cirugía final, lo que permite a los especialistas conocer el perfil de riesgo de la paciente de forma precoz, incluso antes de la cirugía definitiva.

Además, el equipo investigador subraya que la detección se realiza mediante la técnica FISH (hibridación in situ fluorescente), una herramienta estandarizada y disponible en la mayoría de los laboratorios de patología, lo que garantiza una implementación sencilla e inmediata en los hospitales para mejorar el manejo personalizado de la enfermedad.

Hacia una medicina personalizada

Este hallazgo es especialmente relevante para las pacientes dentro del grupo molecular denominado NSMP (Perfil Molecular No Específico), el más numeroso y difícil de clasificar hasta la fecha.

"Poder identificar de antemano a estas pacientes de alto riesgo nos permite ser más proactivos", afirma el equipo de investigación. "En lugar de aplicar un protocolo estándar de bajo riesgo, estas mujeres podrían beneficiarse de un seguimiento más estrecho, mejorando significativamente sus posibilidades de curación a largo plazo".

Referencia del artículo:

Moreno-Moreno E, Caniego-Casas T, Ruz-Caracuel I, Carretero-Barrio I, Cabezas-López E, Cortés-Salgado A, et al. MDM4 amplification as a potential predictor of risk of recurrence in early-stage low grade endometrial carcinoma

La décima edición ha sido inaugurada por Marta Ortiz, subdirectora general de Redes y Centros de Investigación Cooperativa del Instituto de Salud Carlos III, y por Anna Bigas Salvans, directora científica de CIBERONC. Durante su intervención, la Dra. Bigas destacó: “Este año en CIBERONC hemos invitado a personal investigador de otras áreas del CIBER con la idea de contribuir a una visión amplia que abarque la investigación del cáncer más allá de nuestra propia área”.

Bajo un marcado enfoque colaborativo, el encuentro busca consolidar los avances alcanzados por los grupos que integran el área de Cáncer. Además, en esta edición se ha puesto especial énfasis en el impulso del Cancer Data Hub y en el desarrollo de la Medicina de Precisión como ejes estratégicos para el futuro de la investigación oncológica.

La primera jornada estuvo dedicada a sesiones estratégicas de coordinación entre investigadores principales (IPs) y al desarrollo de módulos transversales de trabajo. Se celebraron talleres específicos de Inmuno-Oncología (IO), Biopsia Líquida (LB) y Modelos Experimentales (EM), concebidos para fomentar colaboraciones que integren investigación básica, herramientas tecnológicas y aplicación clínica. La jornada concluyó con una mesa redonda conjunta en la que se compartieron las principales líneas de trabajo y se identificaron nuevas oportunidades de cooperación científica.

El segundo día se centró en la actualización de resultados de los programas científicos de CIBERONC. Se presentaron avances en Tumores del Tracto Digestivo, con especial atención a los mecanismos derivados del microambiente tumoral implicados en la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal; en Cáncer de Mama y Ginecológico, destacando la caracterización molecular de subtipos histológicos mediante secuenciación de ARN de núcleo único; así como en Tumores del Tracto Respiratorio, Tumores Hematológicos y en el programa de Mecanismos Moleculares del Cáncer. También se expusieron resultados en el área de Terapias y Diagnóstico de Precisión, evidenciando la solidez y complementariedad de las distintas líneas de investigación.

Asimismo, se presentó un avance del proyecto Immune4ALL, que explora la viabilidad de biomarcadores predictivos y farmacodinámicos de inmunoterapia en tumores sólidos específicamente en mujeres, como son el carcinoma de mama, ovario y cérvix, junto con los carcinomas hepatocelular, de conducto biliar y colorrectal. El proyecto aspira a sentar las bases para la creación de una infraestructura estable que potencie la investigación colaborativa en este ámbito. [+ info]

El programa incluyó además una sesión específica dedicada a Formación y Movilidad, subrayando el compromiso del área con el impulso del talento joven y la consolidación de carreras científicas dentro del área. Se dieron a conocer nuevos proyectos y alianzas estratégicas que amplían la capacidad colaborativa de CIBERONC y refuerzan su estructura científica.

La jornada de clausura destacó por su carácter interdisciplinar, con la participación de personal investigador de otras áreas del CIBER —Enfermedades Raras (CIBERER), Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBERBBN), Diabetes y Enfermedades Metabólicas (CIBERDEM) y Nutrición y Obesidad (CIBEROBN)—. Esta sesión conjunta puso de relieve la importancia de abordar el cáncer desde múltiples perspectivas científicas, incorporando enfoques basados en datos del mundo real, inteligencia artificial, biomecánica y metabolismo sistémico.

Por último, el encuentro incluyó un emotivo homenaje a los investigadores Carlos Camps y Guillermo Sanz en reconocimiento a su destacada contribución al desarrollo científico de CIBERONC a lo largo de estos años.

Más información

Un estudio colaborativo publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature y liderado por un equipo científico de CIC bioGUNE y el CIBERONC, informa del descubrimiento de un mecanismo que reformula nuestra comprensión de las acciones de las poliaminas en la salud y la enfermedad. Utilizando un enfoque integrado que combina simulaciones moleculares, análisis bioquímicos y estructurales, proteómica y ensayos celulares, el grupo de investigación identificó que estos metabolitos alteran el perfil fosfoproteómico de celulas tumorales, con importantes repercusiones para la función protéica. 

El estudio se centra en proteínas que participan en el control del procesamiento de RNAs (splicing alternativo), lo que conlleva una remodelación del repertorio de ARN y proteínas en nuestras células. El equipo de investigación logró identificar el modo por el cual las poliaminas reconocen secuencias específicas en proteínas y demostrar que este proceso puede ser interrumpido o potenciado mediante estrategias genéticas o farmacológicas. Con cientos de proteínas que presentan motivos potenciales de unión a poliaminas, este estudio abre la puerta a una nueva percepción de las respuestas celulares reguladas por poliaminas.

Las poliaminas se producen en exceso en el cáncer, y su pérdida se asocia al proceso de envejecimiento. A su vez, la inhibición del metabolismo de las poliaminas mediante enfoques farmacológicos ha sido evaluada en distintos tipos de cáncer y actualmente se emplea como estrategia terapéutica en el neuroblastoma. Por otro lado, la suplementación dietética con poliaminas se plantea como una estrategia innovadora para contrarrestar el envejecimiento. Los hallazgos de Zabala, Pujana y colaboradores podrían contribuir a dilucidar los efectores de las poliaminas en estos procesos, ayudando así al diseño de intervenciones dietéticas y farmacológicas de nueva generación.

El trabajo fue liderado por Arkaitz Carracedo, profesor de investigación Ikerbasque, jefe del Laboratorio de Señalización y Metabolismo de la Célula Cancerosa en CIC bioGUNE (miembro de BRTA) y líder de grupo CIBERONC, con Amaia Zabala-Letona y Mikel Pujana-Vaquerizo como co-primeros autores.

Se trata de una colaboración internacional en la que participaron más de 25 instituciones, entre ellas CIC bioGUNE, CIBERONC y CIBEREHD, Ikerbasque, el Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (EE. UU.), el Children’s Hospital of Philadelphia y la Universidad de Pensilvania (EE. UU.), la Universidad de Zúrich y el Hospital Infantil Universitario de Zúrich (Suiza), el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Vall d'Hebron Institut de Investigación (VHIR), IIS Biobizkaia, la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universitat Pompeu Fabra (UPF).

La investigación fue financiada a través de convocatorias competitivas de programas de investigación españoles y europeos, incluyendo agencias nacionales, el CIBER, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), organismos financiadores regionales y apoyo institucional de los centros participantes, así como financiación internacional adicional para investigación oncológica y biomédica básica.

Referencia: 

Amaia Zabala-Letona, A., Pujana-Vaquerizo, M., Martinez-Laosa, B., Ponce-Rodriguez, B., Garcia-Longarte, S.,  Mendizabal, I. et al. Polyamine-dependent metabolic shielding regulates alternative splicing. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09965-1.

La inauguración ha estado a cargo de Anna Bigas, directora científica de CIBERONC, quien dio paso a la primera ponencia magistral impartida por Ana Cuenda (CNB-CSIC), centrada en las conexiones entre inflamación, estrés celular y cáncer. 

El primer día permitirá conocer resultados recientes en genómica del cáncer, epigenética y medicina personalizada, con presentaciones sobre reparación del ADN en sarcoma de Ewing, detección tumoral en macroglobulinemia de Waldenström —un tipo de cáncer raro— y nuevas aproximaciones basadas en CRISPR para identificar alteraciones en genes como POLE y POLD1. Posteriormente, el foco se trasladará al microambiente tumoral, con estudios sobre remodelación estromal (es decir, el tejido de soporte del órgano), vías de comunicación celular y riesgos asociados al cáncer de mama posparto.

Una de las actividades más destacadas será la mesa redonda “Life After the PhD: Academia, Industry and Beyond”, con la participación de Rosario Hervás (Merck España), Verónica Llorens (Centro de Investigación Príncipe Felipe), Javier Carmona (VHIO) y Paula Mayorga-Burrezo (ICMAB). El panel ofrecerá a los asistentes una visión amplia y realista sobre las distintas trayectorias profesionales posibles tras el doctorado.

Por la tarde, Ignacio Varela (IBBTEC) presentará una ponencia sobre las alteraciones del complejo SWI/SNF y su impacto en la evolución tumoral. A continuación, el personal joven investigador presentará bajo el título “Pitch your Project” proyectos emergentes en formato breve, antes de una sesión centrada en nuevas terapias y mecanismos de resistencia. En ella se abordarán estrategias como un CAR-T dual dirigido a CD19 y CD70 para linfoma folicular, un nanotransportador experimental para sarcoma de Ewing y nuevos hallazgos sobre la relación entre la dieta rica en grasas y la progresión del cáncer de páncreas. El día cerrará con una actividad dedicada a sostenibilidad y buenas prácticas, que incluirá breves intervenciones sobre modelos derivados de pacientes y otros estudios preclínicos.

El segundo día permitirá profundizar en terapias dirigidas y mecanismos de resistencia desde distintas perspectivas. Se presentarán trabajos sobre remodelación metabólica en linfoma B, combinaciones terapéuticas en cáncer de pulmón con mutación KRASG12D y la implicación de rutas como PRC2 y MYC en células persistentes tolerantes a fármacos.

La conferencia magistral del día será impartida por Ana Rio-Machin (IIS-FJD), quien ofrecerá una visión actualizada sobre la predisposición genética a los cánceres hematológicos. La última sesión científica del evento abordará tecnologías emergentes y detección temprana, con trabajos sobre plataformas nanofotónicas para evaluación inmunoterapéutica, el papel de exosomas en pacientes con VIH y cáncer, y nuevas caracterizaciones proteómicas que podrán redefinir los subtipos moleculares del cáncer colorrectal.

Antes de la clausura, se celebrará un taller -a cargo de Dereck Clougher (CIBERSAM- Idibaps)- dedicado a la salud mental en la ciencia, un tema cada vez más relevante en entornos de alta exigencia como la investigación biomédica. El encuentro concluirá con la entrega de premios a las mejores comunicaciones orales y pósteres, poniendo en valor la calidad y diversidad del trabajo presentado.

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En el estudio han participado también  el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe),  el área CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), el área CIBER de cáncer  (CIBERONC) y el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA,  en colaboración con el Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF).

Según explica Ramón Martínez Máñez, director del Instituto IDM en la Politècnica de València e investigador principal CIBER-BBN, en tumores sólidos, los fármacos empleados en quimioterapia apenas penetran en las capas internas, lo que reduce su eficacia y permite que algunas células cancerígenas sobrevivan.

Los nanomotores diseñados por el equipo de investigación ayudan a superar este obstáculo. El equipo ha demostrado su eficacia para destruir células tumorales en cultivos celulares, esferoides, organoides derivados de pacientes y en un modelo animal de ratón. En estos últimos, el tratamiento redujo de forma muy significativa el tamaño de los tumores y aumentó la cantidad de fármaco que llegaba al centro del tumor.

Según apunta Paula Díez del IIS La Fe: “Los nanomotores no sólo usan glucosa para aumentar el movimiento, sino que al consumirla privan de energía a las células tumorales. Además, los nanomotores diseñados generan oxígeno, lo que ayudan a reducir la hipoxia, un problema frecuente que limita la eficacia de muchos tratamientos; y producen especies reactivas de oxígeno, lo que refuerza el daño sobre las células malignas.”

“Lo más novedoso es el diseño del nanomotor que emplea una nanopartícula con dos caras (sílice y platino) y que usa la propia glucosa del tumor como combustible para activar el movimiento. No solo conseguimos que los nanomotores lleguen mucho más lejos dentro del tumor, sino que además liberan el fármaco en el momento y lugar adecuados”, añade Alba García-Fernández del CIBER-BBN.

“Los resultados obtenidos en organoides de cáncer de mama derivados de pacientes demuestran que esta tecnología tiene un enorme potencial para trasladarse a terapias personalizadas”, añaden Iris Garrido y Juan Miguel Cejalvo del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA.

Referencia:

Andrea Escudero, Francisco J. Hicke, Elena Lucena-Sánchez, Sandra Pradana-López, Juan José Esteve-Moreno, Víctor Sanz-Álvarez, Iris Garrido-Cano, Sandra Torres-Ruiz, Juan Miguel Cejalvo, Alba García-Fernández, Paula Díez, and Ramón Martínez-Máñez. ACS Nano 2025 19 (22), 20932-20955. DOI: 10.1021/acsnano.5c03799

Una de las características de este tipo de cáncer es su inmunosupresión, es decir, la capacidad que tiene de inutilizar al sistema inmune para que no se enfrente al tumor. “Nuestra investigación ha consistido en una estrategia dirigida a eliminar esta inmunosupresión y reactivar la función linfocitos NKs. Para ello se han utilizado modelos animales de cáncer de pulmón de célula pequeña y tratamientos combinados del fármaco Dasatinib y de inmunoterapia, como los inhibidores de los puntos de control inmunológico PD-1 y CTLA4”, explica el Dr. Alfonso Calvo, investigador del Grupo de Detección Precoz y Nuevas Dianas Terapéuticas del Cáncer de Pulmón del Cima Universidad de Navarra y director del estudio.

El trabajo ha demostrado que esta combinación novedosa produce una disminución muy significativa de los tumores. “En este contexto, hemos confirmado que el efecto antitumoral depende de la reactivación de los linfocitos “asesinos” y de la reducción de una población de células inmunosupresoras denominadas células T reguladoras”, afirma Nerea Otegui, primera autora de la publicación.

Análisis en sangre de las células inmunes

Otras de las conclusiones del estudio es que la terapia aumenta los niveles de un factor responsable del reclutamiento de células inmunes activas en el tumor, denominado CCL5. Como apunta el Dr. Calvo, “en concreto, los pacientes que tienen elevados niveles de CCL5 en sangre responden mejor al tratamiento estándar (quimio-inmunoterapia)”.

 Los resultados de esta investigación, integrada en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra y publicada en la revista científica Cancer Research, sugieren la importancia del uso de estrategias que promuevan la activación de los linfocitos “asesinos” en el cáncer de pulmón más agresivo. “En paralelo, examinar CCL5 en sangre podría proporcionar información relevante sobre si los pacientes van a responder a la terapia”, concluye el investigador del Cima.

 El trabajo, realizado en el marco del CIBER de Cáncer (CIBERONC), ha contado con financiación pública del Instituto de Salud Carlos III y de la Unión Europea, así como el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer.

Referencia bibliográfica

·        Cancer Research.. 2025 Jul 25. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-2772

Dasatinib Remodels the Tumor Microenvironment and Sensitizes Small Cell Lung Cancer to Immunotherapy

El trabajo ha sido coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador ICREA y jefe del grupo de Epigenómica Biomédica del IDIBAPS, además de miembro del área de cáncer del CIBER (CIBERONC) y Trevor Graham, director del Centro de Evolución y Cáncer del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. Los primeros autores son Calum Gabbutt y Martí Duran-Ferrer, y han colaborado otros investigadores de España y Reino Unido además de Suecia, Suiza y Estados Unidos.

Reconstruir la historia evolutiva del cáncer a través de la epigenética

El cáncer no comienza en el momento del diagnóstico, sino que con frecuencia se desarrolla silenciosamente durante años. De forma similar a la caja negra de un avión, que registra datos del vuelo como el origen, la dirección y la velocidad, los investigadores han descubierto que la trayectoria evolutiva del cáncer -metafóricamente llamada “la caja negra del cáncer”- está codificada en el epigenoma. En concreto, se encuentra registrada en un tipo especial de marca epigenética conocida como metilación fluctuante.

Aunque tradicionalmente se ha considerado que la metilación actúa como un interruptor que activa o desactiva la expresión de genes, este estudio revela una función adicional de esta modificación. El equipo investigador ha descubierto que la célula original que dio lugar al tumor deja una firma única de metilación, una huella que no solo revela la identidad de las células tumorales, sino que también cambia a medida que el tumor crece y se diversifica. Gracias a modelos matemáticos avanzados, el trabajo ha logrado descifrar estos patrones de metilación, reconstruyendo tanto el origen como la evolución del tumor con una precisión sin precedentes, lo que también permite predecir el progreso futuro de la enfermedad.

El algoritmo desarrollado, denominado EVOFLUx, fue aplicado a 2.000 muestras de pacientes con distintos tipos de leucemias y linfomas. “Reanalizamos datos epigenéticos antiguos desde una perspectiva completamente nueva”, comenta Calum Gabbutt del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. “Lo que antes considerábamos ruido de fondo, ahora revelaba la historia evolutiva del cáncer”, añade Martí Durán-Ferrer investigador CIBERONC en IDIBAPS.

“Esta nueva herramienta nos permite leer la historia pasada del cáncer y conocer cuando se originó el tumor, a qué velocidad ha ido creciendo y si el tumor ha creado diversidad celular. Esto no solo es importante para conocer mejor la biología del cáncer, sino que también tiene aplicaciones clínicas”, añade Iñaki Martín-Subero, investigador principal de un grupo CIBERONC y profesor asociado de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona. 

Predecir la trayectoria clínica futura del cáncer con años de antelación

Partiendo de la hipótesis de que conocer el pasado de un cáncer permite anticipar su futuro clínico, el estudio analizó muestras de pacientes con cánceres linfoides, incluyendo leucemias pediátricas como la leucemia linfoblástica aguda y enfermedades de adultos como la leucemia linfática crónica.

Gracias al acceso a las historias clínicas anonimizadas, los investigadores pudieron correlacionar la evolución pasada del tumor con su agresividad. “Los cánceres cambian con el tiempo, lo que complica su tratamiento”, señala Trevor Graham. “Descubrimos que el crecimiento inicial del cáncer determina cómo evolucionará en el futuro, lo que nos permite predecir cómo progresará la enfermedad en cada paciente. Es un gran paso en el manejo personalizado de la enfermedad”.

Iñaki Martín-Subero indica: “En el caso de la leucemia linfática crónica, un tipo de cáncer que no siempre requiere tratamiento inmediato, con este nuevo test logramos predecir cuándo la enfermedad necesitará ser tratada con años de antelación”, y añade “Aunque en este estudio analizamos muestras de leucemias y linfomas, creemos que esta metodología podría funcionar con todos los tipos de cáncer”.

Colaboración internacional y apoyo institucional

El estudio, realizado en el marco del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Center – centro impulsado por Clínic, IDIBAPS y UB, ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación inglesa Cancer Research UK, la Fundación La Caixa, el Consejo Europeo de Investigación (ERC) y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos. En total, han participado 21 investigadores de 15 instituciones en cinco países.

Referencia del artículo:

Gabbutt, C., Duran-Ferrer, M., Grant, H.E. et al. Fluctuating DNA methylation tracks cancer evolution at clinical scale. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09374-4

En un estudio colaborativo entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP) del grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d’Oncologia (ICO), ha caracterizado en profundidad todas las variantes patogénicas conocidas hasta la fecha en los genes POLE y POLD1, evaluando su localización, patogenicidad, implicación clínica y perfil mutacional tumoral asociado. Ha sido recientemente publicado en la revista Modern Pathology. 

Mutaciones relacionadas con tumores hipermutados

El estudio incluye el análisis de 360 tumores portadores de mutaciones somáticas en POLE y POLD1, así como de 250 individuos con mutaciones germinales en estos genes, pertenecientes a 70 familias descritas en la literatura científica. Los resultados confirman que las mutaciones somáticas en POLE se asocian principalmente a tumores de endometrio y, en menor proporción, a cánceres colorrectales, de ovario y gliomas. Por otro lado, las mutaciones germinales en POLE y POLD1 se vinculan con un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, llamado PPAP, que conlleva un riesgo elevado de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, y en menor medida, cáncer de endometrio y otros tipos tumorales.

Los tumores derivados de estas alteraciones se caracterizan por una elevada carga mutacional, lo que permite clasificarlos como tumores hipermutados o ultramutados. Además, las mutaciones acumuladas presentan patrones específicos, conocidos como firmas mutacionales, que varían según el gen afectado.

La implicación clínica de dichas mutaciones

El estudio también destaca que el tipo de mutación y el gen implicado influyen en parámetros clínicos clave como la edad de diagnóstico, la agresividad del tumor o la carga mutacional, lo que tiene implicaciones directas en el abordaje clínico.

Según la Dra. Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y el ICO y autora sénior del trabajo, “estos resultados nos permiten avanzar en el conocimiento sobre los genes POLE y POLD1 y el impacto de sus mutaciones tanto en el contexto hereditario como en tumores esporádicos, donde causan la acumulación un número extremadamente elevado de mutaciones. Este fenómeno se asocia a mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia, por lo que es fundamental integrarlo en el diagnóstico y la toma de decisión terapéutica.”

Este trabajo, financiado en su mayor parte por la Agencia Estatal de Investigación y el CIBERONC, representa un avance clave en oncología de precisión. Al incorporar el perfil genético específico de cada paciente o tumor, permite personalizar el seguimiento clínico, el consejo genético y las estrategias terapéuticas para abordar mejor cada caso.

Artículo de referencia: Julen Viana-Errasti, et al. Comparative analysis of somatic and germline polymerase proofreading deficiencies in cancer: molecular and clinical implications. Modern Pathology, 2025.