El trabajo, publicado en International Journal of Biological Sciences, ha sido realizado por el grupo del área de Cáncer del CIBER (CIBERONC) coordinado por Alberto Muñoz en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM, CSIC-UAM), en colaboración con profesionales del Hospital Universitario La Paz y de la Fundación Jiménez Díaz, así como con personal investigador de otros grupos del CIBERONC y del área de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).

El cáncer colorrectal de inicio temprano, diagnosticado antes de los 50 años (EO-CRC), está aumentando en las últimas décadas por causas que todavía no se conocen por completo. Estos tumores pueden presentar características diferentes de los diagnosticados a edades más avanzadas (LO-CRC), aunque los tratamientos empleados son esencialmente los mismos con independencia de la edad del paciente. Para estudiar si esta diferencia podía reflejarse también en la respuesta al tratamiento, el equipo de investigación utilizó organoides de tejido tumoral y tejido colónico normal procedentes del mismo paciente.

El equipo analizó la respuesta de estos organoides pareados a tres fármacos ampliamente utilizados en cáncer colorrectal: 5-fluorouracilo, oxaliplatino y SN38, el metabolito activo del irinotecán. "Los resultados mostraron una importante variabilidad entre pacientes y, en general, una mayor sensibilidad de los organoides tumorales que de sus correspondientes organoides normales. Esta diferencia permite definir experimentalmente una ventana terapéutica, es decir, un rango en el que el tratamiento afecta preferentemente a las células tumorales y preserva en mayor medida el tejido sano”, explican los coordinadores del estudio Asunción Fernández-Barral y Antonio Barbáchano, investigadores del CIBERONC (IIBM, CSIC-UAM).

El análisis identificó diferencias asociadas a la edad en la respuesta a determinados fármacos. Además, el calcitriol moduló esta respuesta de forma dependiente de la edad. En los organoides procedentes de pacientes con LO-CRC, amplió la ventana terapéutica del 5-fluorouracilo y del SN38 al proteger en mayor medida el epitelio normal. Este efecto no se observó de la misma manera en los organoides de pacientes con EO-CRC. Los análisis moleculares relacionaron estos efectos con cambios en vías implicadas en el metabolismo de los fármacos y en la proliferación celular.

Artículo de referencia

Fernández-Barral A, Barbáchano A, Rodríguez-Marrero S, et al. Calcitriol Modulates Age-dependent Drug Response in Paired Patient-derived Normal and Tumor Colorectal Organoids. International Journal of Biological Sciences. 2026;22(13):7003-7017. doi: 10.7150/ijbs.131639. PMID: 42694971.

0/ijbs.131639. PMID: 42694971.

El trabajo, publicado en acceso abierto en Cell Death & Disease, ha sido coordinado por Rósula García-Navas y Eugenio Santos, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y del CIBERONC. En el estudio han participado también investigadores e investigadoras del grupo de Salamanca, integrado por el Centro de Investigación del Cáncer, el Hospital Universitario de Salamanca y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, IBSAL, y del grupo del Hospital Clínic de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, IDIBAPS. Ambos grupos forman parte del CIBERONC. Varios investigadores de Boehringer Ingelheim figuran asimismo entre los autores.

La leucemia mieloide crónica es un cáncer de la sangre originado por la fusión anómala de los genes BCR y ABL1. Esta alteración produce la proteína BCR::ABL1, que mantiene activadas señales que favorecen la proliferación y supervivencia de las células leucémicas. Los inhibidores de tirosina-cinasa, conocidos como TKI, bloquean esta proteína. Imatinib fue el primer fármaco de esta familia y transformó el pronóstico de la enfermedad.

Sin embargo, entre un 15 y un 20% de los pacientes desarrolla resistencia o intolerancia a estos tratamientos. Además, pueden persistir en la médula ósea poblaciones de células madre leucémicas capaces de mantener la enfermedad a largo plazo. La resistencia y la persistencia de estas células continúan siendo dos de los principales retos en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

Una estrategia complementaria

El equipo ha estudiado BI-3406, un inhibidor experimental de SOS1 desarrollado por Boehringer Ingelheim. SOS1 es una proteína que participa en la activación de RAS y de otras rutas implicadas en el crecimiento y la supervivencia celular. Investigaciones previas del grupo del Centro de Investigación del Cáncer ya habían demostrado que SOS1 desempeña un papel importante en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica en modelos animales.

En el nuevo estudio, los investigadores analizaron BI-3406 solo y combinado con imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib. Para ello utilizaron diferentes modelos experimentales como ratones con leucemia mieloide crónica, líneas celulares humanas y muestras de médula ósea de diez pacientes aportadas por los hospitales de Salamanca y Barcelona.

En los modelos de ratón, la combinación de BI-3406 e imatinib fue bien tolerada y produjo un efecto mayor que cualquiera de los tratamientos por separado. Prolongó la supervivencia, mejoró los parámetros hematológicos, redujo el aumento del tamaño del bazo característico de la enfermedad y disminuyó poblaciones de células madre y progenitoras en la médula ósea.

En líneas celulares y en muestras de pacientes sensibles a imatinib, la combinación también produjo una respuesta mayor que los tratamientos individuales, reduciendo la proliferación y aumentando la muerte de las células leucémicas. Un efecto similar se observó al combinar BI-3406 con otros TKI utilizados en leucemia mieloide crónica.

Un resultado relevante en resistencia

Uno de los resultados más relevantes se obtuvo en muestras procedentes de pacientes con resistencia clínica a imatinib. La inhibición de SOS1 aumentó nuevamente la respuesta al fármaco. Entre ellas se encontraba una muestra con la mutación T315I, relacionada con resistencia frente a varios TKI, y otras cuatro muestras resistentes en las que no se detectaron mutaciones en BCR::ABL1.

Estos resultados sugieren que bloquear SOS1 puede interferir con mecanismos de supervivencia que las células leucémicas utilizan cuando la inhibición de BCR::ABL1 por sí sola no es suficiente.

Los análisis moleculares mostraron además que BI-3406 reduce la activación de las vías RAS, RAC, ERK y AKT. Además, la disminución de SOS1 mediante herramientas genéticas produjo también una mayor sensibilidad a imatinib, apoyando que el efecto observado con BI-3406 depende, al menos en buena medida, de la inhibición de SOS1.

La combinación fue también la que produjo una mayor reducción de programas de expresión génica relacionados con proliferación y con características propias de células madre.

En ensayos de formación de colonias realizados en pases sucesivos, las células tratadas con BI-3406 e imatinib perdieron gran parte de su capacidad para continuar generando nuevas colonias. Este efecto se observó tanto en el modelo animal como en muestras de pacientes, incluidas aquellas resistentes a imatinib.

“Lo que nos parece especialmente interesante es que la combinación no solo aumenta el efecto del tratamiento sobre las células leucémicas, sino que también afecta a poblaciones más primitivas relacionadas con la persistencia de la enfermedad. Además, este efecto se mantiene en muestras de pacientes que habían desarrollado resistencia a imatinib”, señalan los autores.

Ciencia básica, hospitales e industria

El trabajo reúne la experiencia del Centro de Investigación del Cáncer en biología de SOS1, las muestras clínicas aportadas por los equipos del Hospital Universitario de Salamanca e IBSAL y del Hospital Clínic de Barcelona e IDIBAPS, y la contribución de Boehringer Ingelheim. La compañía cedió BI-3406 a través de su programa académico opnMe y participó en el diseño de los estudios farmacológicos.

Los autores advierten de que los resultados son preclínicos. Proceden de estudios en ratones, células cultivadas y muestras de pacientes analizadas en el laboratorio. No se trata de un ensayo clínico en personas y no permite concluir todavía que esta combinación sea segura o eficaz en pacientes con leucemia mieloide crónica. Serán necesarios nuevos estudios y ensayos clínicos para evaluar su seguridad, dosis y beneficio clínico.

La investigación ha contado con financiación de Boehringer Ingelheim a través de su programa opnMe, del Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades mediante los proyectos FIS PI22/01538 y PI25/01247, de la Junta de Castilla y León mediante los proyectos SA264P18 y SA222P23, del CIBERONC mediante los proyectos CB16/12/00352 y CB16/12/00334, de la Fundación Solórzano-Barruso mediante los proyectos FS/7-2022 y FS/51-2025, y del programa AECC Excellence “Stop Ras Cancer”, referencia EPAEC222641CICS.

Referencia del estudio

García-Navas, R., Gómez, C., Clemente-Serrano, A. et al. “Pharmacological SOS1 inhibitor BI-3406 synergizes with BCR::ABL1 TKIs reducing leukemia stem cells and overcoming imatinib resistance in CML”. Cell Death & Disease (2026). DOI 10.1038/s41419-026-09170-6. 

Este curso da continuidad al programa de capacitación transversal dirigido al personal investigador del CIBER, que comenzó con una primera formación centrada en la transferencia del conocimiento. En esta ocasión, la comunicación científica y la divulgación se sitúan como competencias clave para acercar los resultados de la investigación a la sociedad, favorecer la relación con diferentes públicos y poner en valor el trabajo científico más allá del ámbito académico.

Durante la primera jornada se ha puesto el foco en el papel del personal investigador para acercar la ciencia a la sociedad. La conferencia inaugural, "De la investigación a la sociedad: el papel del personal investigador en la comunicación de la ciencia", impartida por el investigador y divulgador Lluis Montoliu (CIBERER, CSIC-CNB), ha servido para reflexionar sobre la importancia de trasladar el conocimiento científico a la sociedad de una manera clara, rigurosa y cercana.

El programa ha combinado charlas, mesas redondas y talleres prácticos para abordar algunos de los principales retos y oportunidades actuales de la comunicación científica. Elisabet Prats, investigadora del CIBER-BBN que participa en el programa de divulgación Órbita Laika, ha compartido importantes consejos prácticos en su taller sobre cómo ordenar ideas y trasladar la investigación a los públicos de manera divulgativa.

Entre los contenidos trabajados durante esta primera jornada se encuentran el uso de la Inteligencia Artificial en la comunicación científica, la importancia de la imagen en la divulgación científica, las claves para contar la ciencia de manera divulgativa y las estrategias para establecer una comunicación eficaz. Además, la voz del paciente ha tenido su propio espacio con un taller dirigido a la comunicación con las asociaciones de pacientes ofrecido por Javier Pérez-Minguez Caneda, director de la Fundación Ana Carolina Díez Mahou, y Beatriz Gómez, gestora científica del CIBERER. Asimismo se han presentado las líneas de trabajo y prioridades de la Unidad de Cultura Científica del CIBER, poniendo el foco en la investigación y a la difusión colaborativa.

El curso continuará mañana -29 de septiembre- con una segunda jornada dedicada a otros aspectos fundamentales de la comunicación científica, como el papel del personal investigador ante los bulos y la desinformación, la comunicación de la ciencia a través de las redes sociales y las experiencias de divulgación desarrolladas en diferentes áreas del CIBER. También se abordará cómo las competencias en comunicación y divulgación pueden contribuir al currículum del personal investigador y a las convocatorias de ayudas competitivas. Finalmente, se presentará la UCC+I de la Universidad Autónoma, para mostrar otros ejemplos de como trabaja una UCC desde la universidad y reforzar la importancia de la divulgación colaborativa.

El Curso de comunicación científica y divulgación para personal investigador CIBER celebra este año su cuarta edición con un formato dinámico que combina charlas y talleres donde participan profesionales de la comunicación y la cultura científica, junto al personal investigador del centro, lo que hace que el alumnado se sienta más cercano a las materias abordadas.

Más información sobre el Curso  

Tras esta formación, el programa culminará con una nueva acción dedicada al liderazgo femenino, completando un itinerario diseñado para fortalecer las competencias transversales del personal investigador en etapas iniciales de su carrera. Con esta iniciativa conjunta, el CIBER y la Fundación Banco Sabadell continúan impulsando el talento joven y ofreciendo herramientas que contribuyan a su desarrollo profesional y a potenciar el impacto científico y social de su trabajo.

Un espacio común para los datos de investigación en cáncer

Los datos generados en el marco de consorcios y proyectos de investigación suelen compartirse entre la comunidad científica participante. Sin embargo, estos esfuerzos se desarrollan frecuentemente con modelos de acceso, estándares y herramientas diferentes y no siempre homogéneas.

El Nodo Nacional de Datos en Cáncer, que está ya en marcha en sus fases iniciales, busca precisamente facilitar el uso y la reutilización de estos datos, mediante estándares que favorezcan su interoperabilidad. Para ello, se aplicarán los principios FAIR —siglas en inglés de Localizables, Accesibles, Interoperables y Reutilizables— tanto a los datos como al software necesario para analizarlos.

Este proyecto ha surgido para alinearse con la UE en el contexto del Espacio Europeo de Datos de Salud, recientemente establecido, favoreciendo la integración y el intercambio de información de manera segura. El concepto de Nodo de Datos surge como tal en el proyecto EOSC4Cancer (coordinado desde el BSC y con la participación de más de 20 organizaciones europeas), y desarrollado con la participación de distintos actores como el CIBER de Oncología o el CNIO, entre otras organizaciones.

El objetivo es que todos los actores del ecosistema español de investigación en cáncer que generen datos relevantes -centros de investigación, hospitales, proyectos nacionales e internacionales, administraciones, organizaciones de apoyo a pacientes y familiares- se incorporen progresivamente al Nodo.

 Cooperación nacional y europea

Compartir datos y herramientas de manera coordinada, tanto a nivel nacional como en cooperación con Europa, permitirá que la comunidad científica trabaje con mayor eficacia para comprender mejor la enfermedad.

El acceso coordinado a los datos permitirá acelerar el posible descubrimiento de nuevos tratamientos y, en última instancia, contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes y su entorno.

Acceso de forma rápida y ágil

El Nodo permitirá que la comunidad investigadora tenga acceso de forma rápida y ágil a grandes catálogos de datos y herramientas de computación para su análisis, generando un espacio común de acceso para todos los agentes del ecosistema de investigación en cáncer.

Asimismo, se asegura un entorno seguro para el manejo de los datos de la I+D+i oncológica, reuniendo y sumando el talento y los recursos de diferentes estructuras biomédicas y sanitarias del país.

La iniciativa facilitará también la integración progresiva del conocimiento generado por proyectos ya existentes, así como por otras iniciativas que se pongan en marcha. Para su desarrollo, el nodo español tiene la ventaja de ser uno de los más ricos y diversos, al contar para su la coordinación con un grupo de organizaciones de excelencia científica y capacidades altamente complementarias.

De este modo, el Nodo Nacional de Datos en Cáncer permitirá avanzar hacia un ecosistema de investigación más conectado, en el que los datos y las herramientas puedan compartirse y reutilizarse de manera coordinada para mejorar el conocimiento sobre el cáncer y contribuir al avance de la investigación oncológica.

Con el fin de fomentar la cooperación con otros grupos de investigación externos y de la red CIBER, la jornada contó con dos ponentes invitados: Estefanía Toledo (Universidad de Navarra y CIBEROBN), quien analizó el papel del exposoma en el cáncer colorrectal; y Marcos Díaz Gay (CNIO), que presentó el panorama genómico global de este tumor desde la epidemiología mutacional.

Más allá de las presentaciones científicas, la reunión ofreció espacios dedicados al networking y a la discusión, facilitando el intercambio de ideas y el desarrollo de nuevas vías de trabajo conjunto.

Asimismo, el encuentro marcó la primera reunión presencial de Laura Valle como nueva coordinadora del programa. Su incorporación inicia una etapa centrada en reforzar la colaboración interna, generar sinergias y potenciar el intercambio científico entre los grupos participantes.

En este primer curso del programa 30 investigadores e investigadoras en etapas iniciales de su carrera científica mejorarán sus capacidades en los procesos de innovación y valorización de resultados científicos. A través de sesiones impartidas por profesionales de la Plataforma de Desarrollo Tecnológico del CIBER, la Oficina de Transferencia del Conocimiento (OTC), personal investigador y representantes del ámbito empresarial, como Emilio Erazo-Fischer de Asabys, el alumnado conocerá aspectos esenciales como la protección de resultados mediante patentes, los entornos regulatorios, la creación de empresas basadas en el conocimiento o el diseño de estrategias para llevar una idea científica hacia aplicaciones con potencial impacto en salud.  

La formación combina contenidos teóricos con talleres prácticos y análisis de casos reales, permitiendo adquirir herramientas para identificar oportunidades de transferencia en sus propios proyectos de investigación. Entre las actividades previstas destaca la preparación y presentación de propuestas en formato pitch, un ejercicio orientado a mejorar la comunicación de proyectos innovadores ante potenciales colaboradores e inversores.

El programa continuará en los próximos meses con acciones formativas centradas en comunicación y divulgación científica, y liderazgo femenino. Con esta colaboración, CIBER y la Fundación Banco Sabadell refuerzan su compromiso con el talento joven y la formación transversal para predocs y postdocs del CIBER, dotando de herramientas que les permitan maximizar el impacto científico, social y económico de su trabajo.

Personal investigador del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra ha identificado cambios en el entorno de la médula ósea que podrían desempeñar un papel clave en la progresión de esta enfermedad. “La célula tumoral no actúa sola. Está rodeada por un conjunto de células que crean un entorno propicio para su crecimiento y supervivencia. Comprender cómo cambia este microambiente durante la progresión del mieloma múltiple es fundamental para diseñar nuevas estrategias terapéuticas”, explica la Dra. Isabel Calvo, investigadora del Grupo de Hematología Traslacional del Cima y codirectora del trabajo, junto con los doctores Felipe Prósper y David Gómez-Cabrero.

El trabajo, integrado en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, ha analizado cómo evoluciona el microambiente de la médula ósea desde las primeras fases asintomáticas de la enfermedad, conocidas como gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS), hasta el desarrollo del mieloma múltiple activo. Nuestra investigación analiza dos tipos celulares clave del microambiente no inmune de la médula ósea: las células endoteliales, que forman los vasos sanguíneos, y las células madre mesenquimales, esenciales para la regeneración y el mantenimiento del tejido óseo, explican Itziar Cenzano y Miguel Cócera, co-primeros autores del trabajo.

Análisis de secuenciación de ARN unicelular

Para estudiar estos cambios, el equipo ha combinado el análisis de muestras de pacientes con modelos preclínicos que reproducen la evolución natural de la enfermedad. Gracias a técnicas de secuenciación de ARN unicelular, los investigadores han seguido la actividad transcriptómica de las células a lo largo de las distintas fases del mieloma.

“Nuestro trabajo muestra que las células endoteliales comienzan a presentar signos de estrés ya en las fases iniciales de la enfermedad. Posteriormente, cuando el mieloma se desarrolla, estas células activan procesos que favorecen la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que facilita el crecimiento del tumor. Al mismo tiempo, las células madre mesenquimales pierden de forma temprana su capacidad para formar hueso, una alteración que podría contribuir a las lesiones óseas características del mieloma múltiple”, apunta la Dra. Calvo. Los resultados se han publicado en el último número de la revista científica Nature Communications.

Una señal inflamatoria común

El personal investigador del Cima también han identificado un mecanismo compartido por ambos tipos celulares: la activación de una respuesta inflamatoria mediada por interferón, una molécula implicada en la regulación del sistema inmunitario. “Esta firma molecular está presente en las fases más avanzadas de la enfermedad, tanto en modelos experimentales como en pacientes, lo que refuerza la importancia de estas células para el diseño de terapias más eficaces frente al mieloma”, sugieren los investigadores.

Uno de los hallazgos más relevantes es que estas alteraciones no son permanentes. Tras la administración del tratamiento estándar (una combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona), la firma inflamatoria desaparece, las células endoteliales recuperan un estado más normal y las células mesenquimales restauran parte de su capacidad de generar hueso.

El equipo destaca que estos resultados amplían la comprensión del mieloma múltiple y abren la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas no solo contra las células cancerosas, sino también contra el microambiente que las sostiene.

El trabajo, realizado en el marco del área CIBER de Cáncer (CIBERONC), ha contado con financiación pública de la Unión Europea, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y del Gobierno de Navarra, así como con el apoyo de instituciones privadas y sociales como la Asociación Española Contra el Cáncer, la Myeloma Foundation y la Paula and Rodger Riney Foundation.

Referencia bibliográfica

Stromal and endothelial transcriptional changes during progression from MGUS to myeloma and after treatment response . Nat Commun. 2026 Jun 23. doi: 10.1038/s41467-026-74389-y

La proteína p53 desempeña un papel esencial en la protección de las células frente al daño en el ADN y en la prevención del desarrollo tumoral. Aunque las alteraciones del gen TP53 pueden impedir que esta proteína ejerza correctamente su función, su actividad también puede verse afectada por modificaciones postraduccionales, pequeños cambios químicos que regulan su estabilidad y su capacidad para responder al daño celular.

En este estudio, el equipo de investigación analizó muestras obtenidas en el momento del diagnósticode 127 pacientes con mieloma múltiple, tratados según el protocolo GEM2012 del Grupo Español de Mieloma. Mediante una técnica de alta sensibilidad, denominada nanoinmunoensayo capilar, cuantificaron cuatro modificaciones postraduccionales de la proteína p53, tres fosforilaciones y una acetilación, implicadas en la regulación de su actividad.

"Los resultados revelaron una gran variabilidad entre los pacientes. Además, aquellos con inactivación bialélica del gen TP53 presentaban niveles significativamente más bajos de algunas de estas modificaciones" explica Elizabeta A. Rojas, primera firmante del estudio e investigadora CIBERONC en CIC/ IBSAL. Asimismo, una menor fosforilación de p53 se asoció con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

El trabajo colaborativo, con participación de varios grupos del CIBERONC, también analizó otros componentes de la respuesta al daño en el ADN, como el marcador γH2AX, la quinasa Chk2 y las fosfatasas PP1A y PP2A-C. La alteración de estas proteínas sugiere que los mecanismos que regulan el estado de fosforilación de p53 pueden estar comprometidos en algunos pacientes, contribuyendo a la pérdida de su función, incluso en ausencia de alteraciones genéticas en TP53.

"Se trata del primer estudio que analiza de forma sistemática las modificaciones postraduccionales de la proteína p53 en una amplia cohorte de pacientes con mieloma múltiple. Los hallazgos ponen de manifiesto que la regulación de p53 desempeña un papel relevante en la evolución clínica de la enfermedad y sugieren que la evaluación de estas modificaciones podría complementar el análisis genético de TP53 para mejorar la estratificación pronóstica de los pacientes" concluye el equipo de investigación.

El estudio ha recibido financiación pública del Instituto de Salud Carlos III (PI23/00319) y de la Gerencia Regional de Salud de Castilla y León (GRS3044/A1/2024). Asimismo, Elizabeta A. Rojas ha contado con el apoyo de la Fundación Española de Hematología y Hemoterapia (FEHH), en el marco de la convocatoria 2024 de las Ayudas a la Investigación de la FEHH.

Referencia del artículo:

Rojas EA, Cristóbal-Vargas S, Becerro-Recio D, De Ramón C, Cuadrado M, Isidro I, Misiewicz-Krzeminska I, Martínez-López J, Oriol A, Rosiñol L, Lahuerta JJ, San Miguel JF, Mateos MV, Corchete LA, Gutiérrez NC. Study of post-translational modifications of p53 in multiple myeloma. Blood Cancer J.2026 Jul 17. doi: 10.1038/s41408-026-01568-x. Epub ahead of print. PMID: 42469225.

El linfoma folicular es uno de los linfomas más frecuentes. La mayoría de los pacientes responde al tratamiento inicial, y las terapias CAR-T dirigidas contra CD19 han mejorado notablemente el pronóstico de los casos más avanzados, aun así, una parte de los pacientes acaba recayendo y dispone de pocas opciones terapéuticas.

CD70, un nuevo biomarcador para identificar a los pacientes con mayor riesgo de recaída

Para entender los mecanismos asociados a estas recaídas, el equipo investigador analizó muestras tumorales obtenidas en el momento del diagnóstico de pacientes con un largo seguimiento clínico. El estudio genético y del microambiente tumoral reveló que los pacientes que posteriormente recaían presentaban una elevada expresión de la proteína CD70 tanto en las células tumorales como en determinadas poblaciones de células inmunitarias que rodean al tumor. Esta característica estaba asociada a una supervivencia libre de progresión más corta.

"La identificación de CD70 en el momento del diagnóstico nos permite distinguir a aquellas personas con un riesgo más elevado de recaída antes de que la enfermedad progrese. En el futuro, este biomarcador podría ayudar a estratificar mejor a los pacientes y adaptar las estrategias terapéuticas según su riesgo, avanzando hacia una medicina más personalizada en el linfoma folicular", explica Patricia Pérez, jefa del grupo de investigación en Microambiente en la patogénesis y la terapia del linfoma del IDIBAPS, investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) y co-líder del estudio.

Una terapia CAR-T de doble diana mejora el control tumoral en modelos preclínicos

A partir de este descubrimiento, el equipo planteó una nueva estrategia terapéutica: convertir a ARI-0001, el CAR-T académico contra CD19 desarrollado en la institución y aprobado para uso clínico bajo la exención hospitalaria, en una terapia CAR-T dual mediante la incorporación de un segundo CAR dirigido contra CD70. El nuevo CAR-T dual se evaluó en tumoroides derivados de pacientes y modelos animales. Los resultados mostraron una actividad antitumoral superior a la de los CAR-T convencionales dirigidos sólo contra CD19, con mejor eliminación de las células tumorales y un control más eficaz de la enfermedad.

"Nuestros resultados demuestran que la doble diana CD19-CD70 es una estrategia viable y con un gran potencial terapéutico. En los modelos preclínicos, la nueva terapia CAR-T ha logrado un mejor control tumoral y ha reducido los mecanismos de resistencia asociados a las recaídas", señala Sònia Guedan, jefa del grupo de investigación el IDIBAPS Inmunoterapias celulares para el cáncer y co-líder del proyecto.

Hacia la evaluación clínica de una nueva generación de CAR-T

Más allá del linfoma folicular, el equipo investigador apunta que esta estrategia podría beneficiar a pacientes con otros linfomas agresivos, como el linfoma de células del manto y el linfoma difuso de células B grandes. En estas enfermedades también se han descrito recaídas asociadas a una expresión reducida de CD19, un mecanismo de resistencia que el doble CAR-T CD19-CD70 podría ayudar a superar. Los resultados preliminares en modelos preclínicos de estas neoplasias son prometedores.

Los resultados obtenidos abren la puerta al desarrollo clínico de esta nueva terapia. Los próximos pasos incluyen completar los estudios de seguridad, optimizar su fabricación y preparar el dossier regulador que permita solicitar la autorización de un ensayo clínico.

Este proyecto ha sido posible gracias a La Marató de 3Cat que ha financiado la identificación de CD70 como biomarcador de pronóstico. Y también, gracias a la Follicular Lymphoma Foundation, quien ha financiado la generación del CAR-T dual. Por otra parte, la colaboración con Carlos E. de Andrea, de la Clínica Universidad de Navarra-CUN, e investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), ha sido fundamental para la validación de los resultados a nivel proteico.

Referencia del artículo: 

CD70 Overexpression at Diagnosis Predicts Relapse and Supports Dual CD19-CD70 CAR-T Therapy in Follicular Lymphoma. Ferran Araujo-Ayala et al. Blood. 2026. https://doi.org/10.1182/blood.2025032663

El trabajo, cuyos resultados se han publicado en la revista Biomaterials Research, ha sido fruto de la colaboración entre el Grupo de Investigación en Biología en Cáncer de Mama de INCLIVA y el Grupo de Investigación en Nanomateriales y Sensores (NanoSens) del Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM) de la UPV, que forma parte del CIBER-BBN, del Instituto de Salud Carlos III.

Según explica el doctor Juan Miguel Cejalvo, investigador principal del Grupo de Investigación en Biología en Cáncer de Mama de INCLIVA, perteneciente al CIBERONC y oncólogo del Hospital Clínico Universitario de València, “las terapias actuales en cáncer de mama se centran principalmente en las células tumorales, pero el microambiente tumoral juega un papel clave en la progresión del cáncer, la resistencia a tratamientos y la inmunosupresión. En particular, los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) contribuyen activamente a estos procesos y representan una diana terapéutica prometedora”.

Dentro de los subtipos del cáncer de mama, el triple negativo es uno de los más agresivos, con alta capacidad metastásica y peor pronóstico. Representa aproximadamente entre el 15% y el 20% de los casos y tiene menos opciones terapéuticas específicas, por lo que el desarrollo de nuevas estrategias que actúen también sobre el microambiente tumoral supone un avance relevante y necesario.

Nanodispositivo que transporta doxorrubicina al tumor

A diferencia de las terapias convencionales, que actúan principalmente sobre las células tumorales, este estudio se centra también en el entorno que rodea al tumor, conocido como microambiente tumoral. En particular, los investigadores han puesto el foco en los fibroblastos asociados al cáncer, unas células que favorecen el crecimiento del tumor, contribuyen a la resistencia a los tratamientos y dificultan la respuesta del sistema inmunitario.

Para abordar este problema, el equipo ha desarrollado una innovadora nanoterapia basada en un nanodispositivo que transporta doxorrubicina -una quimioterapia ampliamente utilizada para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo- directamente hacia el tumor. “Las nanopartículas están diseñadas para reconocer de forma específica una proteína presente en los fibroblastos asociados al cáncer (FAP-α), que son las células más abundantes del tejido que rodea al tumor y desempeñan un papel clave en su crecimiento, diseminación y resistencia a los tratamientos”, comenta Ramón Martínez-Máñez investigador del grupo del Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico y del CIBER-BBN. Estas células también contribuyen a dificultar la llegada de los fármacos al tumor y a debilitar la respuesta del sistema inmunitario. Por ello, dirigir el tratamiento hacia los fibroblastos que expresan FAP-α permite actuar sobre uno de los principales motores del tumor y mejorar la eficacia terapéutica de forma más precisa.

Evaluado en modelos experimentales

La eficacia de esta estrategia se ha evaluado utilizando distintos modelos experimentales, que incluyen células tumorales, fibroblastos obtenidos de pacientes y organoides derivados de pacientes, que son modelos de laboratorio derivados de tumores y que reproducen de forma más fiel la complejidad de la enfermedad. Además, se ha analizado su efecto en modelos animales de cáncer de mama triple negativo, lo que ha permitido estudiar su comportamiento en un contexto más cercano a la enfermedad real.

La doctora Iris Garrido, investigadora posdoctoral del Grupo de Investigación en Biología en Cáncer de Mama de INCLIVA, CIBER-BBN y última firmante del artículo, destaca que “los resultados muestran que esta nanoterapia es capaz de dirigirse selectivamente al entorno tumoral, reducir el crecimiento del tumor, favorecer la eliminación de células cancerosas y modificar el microambiente para hacerlo menos favorable al desarrollo del cáncer. Asimismo, se observa una activación del sistema inmunitario, con un aumento de las células defensivas y una disminución de aquellas que favorecen la progresión tumoral”.

“Uno de los aspectos más relevantes de este trabajo es que, al tratarse de una terapia dirigida, permite reducir los efectos secundarios asociados a la quimioterapia convencional. En particular, la doxorrubicina puede provocar toxicidad cardíaca, mientras que este nanodispositivo la transporta de forma más específica al tumor, disminuyendo su impacto sobre tejidos sanos y reduciendo así la toxicidad sistémica. En conjunto, este estudio representa un avance significativo en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de mama triple negativo, ya que combina la eliminación de las células tumorales con la modificación de su entorno y la activación del sistema inmunitario, abriendo nuevas vías hacia tratamientos más eficaces y seguros en el futuro”, concluye el doctor Cejalvo.

Los próximos pasos incluyen la optimización del nanodispositivo y la validación en modelos más complejos, con el objetivo de avanzar hacia una posible aplicación en pacientes.

Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III (PI21/01351), el Ministerio de Ciencia e Innovación / Agencia Estatal de Investigación (PID2021-126304OB-C41; PID2024-155683OB-C41) la Universitat Politècnica de València (PAID-06-23), el Programa de Materiales Avanzados (MFA/2022/049), financiado por la Unión Europea – NextGenerationEU (PRTR-C17.I1) y la Generalitat Valenciana (CIPROM/2021/007).

Referencia del artículo:

Lameirinhas, A., Díez, P., Hicke, F. J., Ágreda-Roca, A., Torres-Ruiz, S., Sánchez-Serrano, P., Tapia, M., Lluch, A., Bermejo, B., Cejalvo, J. M., Martínez-Máñez, R., Eroles, P., & Garrido-Cano, I. (2026). Fibroblast Activation Protein Alpha-Targeted Nanoparticles for Tumor Microenvironment Remodeling and Antitumor Therapy in Triple-Negative Breast Cancer. Biomaterials research, 30, 0347. https://doi.org/10.34133/bmr.0347