Pretendemos entender mejor la resistencia innata o inducida a los protocolos de inmunoterapia en tumores del tracto respiratorio

Luis Montuenga, coordinador del Programa de Investigación en Tumores del Tracto Respiratorio del CIBERONC
CIBER | viernes, 23 de marzo de 2018

El cáncer de pulmón es el tumor con mayor mortalidad en España (casi una de cada cinco muertes por cáncer son del tracto respiratorio). Con los datos epidemiológicos y las actuales tendencias demográficas, dentro de 10 años casi 30.000 personas morirían por cáncer de pulmón en nuestro país. El trabajo de prevención primaria para disminuir los hábitos tabáquicos y un mejor conocimiento de estas patologías a través de la investigación son claves para frenar esta tendencia. El objetivo del Programa de Investigación en Tumores del Tracto Respiratorio del CIBERONCes contribuir a disminuir la mortalidad por estas neoplasias, mediante la investigación en campos relativos a la detección precoz, el desarrollo y optimización de nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas y el manejo de los pacientes diagnosticados con este tipo de tumores. Luis Montuenga es su coordinador.

-¿Qué campos de estudio abarca el Programa de Investigación en Tumores del Tracto Respiratorio?

-Los campos de estudio en los que se centra nuestro programa son los siguientes: el diagnóstico precoz y la optimización del manejo de pacientes con tumores resecables; el conocimiento más preciso de las alteraciones genéticas de los diversos tipos de tumores, de la biología de la célula tumoral y de su entorno microambiental para encontrar nuevas dianas moleculares; la evaluación y validación de nuevas estrategias terapéuticas, basadas en la biología del tumor, y de aproximaciones de medicina personalizada para predecir respuesta y resistencia a esos tratamientos. En esta misma línea, estamos trabajando activamente en el campo de las estrategias de inmunoterapia aisladas o en combinación. Por último, nos proponemos desarrollar, optimizar y validar tecnologías de análisis de biomarcadores en biopsia líquida, en sangre u otros fluidos biológicos como el lavado bronquioalveolar o el esputo, en los diversos contextos que acabo de mencionar: detección precoz, pronóstico y predicción o monitorización de respuesta terapéutica.

-¿Qué supone la puesta en marcha de este centro de investigación en red en el área oncológica para el progreso de la investigación en estas áreas?

-La creación del CIBERONC supone un paso más en el esfuerzo del Instituto de Salud Carlos III por estimular la cooperación entre grupos de investigación del área de Oncología a nivel estatal, con vocación de resolver problemas de relevancia para los pacientes. Es la continuación de la antigua RTICC coordinada con gran eficacia por el doctor Eugenio Santos durante muchos años. La estructura que adoptamos ahora, en forma de área específica dentro del CIBER, supone una nueva oportunidad para intensificar esas colaboraciones llevadas a cabo durante mucho tiempo entre grupos que formaban parte de la RTICC y con otros grupos nuevos. También facilita la interacción con grupos de otras áreas del CIBER no directamente implicados en la investigación oncológica. Independientemente de la distinta estructura jurídica, para mí una de las grandes diferencias en esta nueva fase tras la puesta en marcha del CIBERONC es precisamente la posibilidad de colaborar con grupos de otras áreas del CIBER; esto supondrá, con toda seguridad, un gran enriquecimiento de nuestra capacidad de establecer sinergias y de abordar cuestiones científicas complejas desde una perspectiva multidisciplinar. Otra ventaja de la puesta en marcha de CIBERONC es el apoyo más directo por parte de las estructuras de gestión del Instituto de salud Carlos III. Por último, hay que subrayar la importancia del programa de Formación, que beneficia directamente a los miembros más jóvenes de los diversos grupos.

-¿Cuántos grupos de investigación integran este programa y cuáles son sus perfiles?

-El Programa de tumores de vías respiratorias consta de cinco grupos repartidos por toda la geografía nacional. La característica común de todos los grupos, además de tener su foco de investigación en los tumores pulmonares o de cabeza y cuello, es que los cinco realizamos investigación traslacional; la diferencia entre los grupos es el mayor acento hacia la investigación básica o hacia la investigación clínica, pero los cinco hacemos investigación traslacional: con la vista puesta en el abordaje de problemas médicos no resueltos.

El grupo dirigido por el doctor Luis Paz Ares en el Hospital 12 de Octubre es un grupo de gran prestigio internacional en el ámbito de la investigación clínica en cáncer de pulmón Es bien conocido por su participación en numerosos ensayos clínicos internacionales para evaluar nuevas estrategias terapéuticas en el ámbito de las dianas moleculares y la inmunoterapia. Al mismo tiempo, se trata de un grupo multidisciplinar con miembros dedicados a la investigación básica (en su laboratorio en el CNIO), patólogos y otros clínicos incluso de centros hospitalarios distintos, como la doctora Pilar Garrido del Hospital Ramón y Cajal. El grupo dirigido por el doctor Carlos Camps del Hospital universitario de Valencia es también fundamentalmente clínico-traslacional, con buena experiencia en el estudio de biomarcadores. El doctor Camps es el vicepresidente del grupo español de cáncer de pulmón y el presidente de la asociación española de investigación en cáncer (ASEICA). El grupo dirigido por mí en el CIMA de la Universidad de Navarra es también un grupo multidisciplinar, que incluye especialistas de la Clínica Universidad de Navarra, como el Dr. Gil-Bazo y Zulueta y diversos investigadores del programa de investigación en cáncer de pulmón del CIMA. Nuestra aproximación va desde los modelos celulares y animales, a la investigación clínico-traslacional, con un interés especial en la detección precoz, la biología molecular del cáncer, la inmunoterapia y las terapias dirigidas. Los otros dos grupos del programa están muy centrados en cáncer de cabeza y cuello, especialmente el grupo dirigido por el doctor Juan Pablo Rodrigo-Tapia del HUCA-Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), también un grupo multidisciplinar con diversos investigadores interesados en el estudio de la carcinogénesis de este tipo de tumor respiratorio. Por último, el grupo dirigido por el doctor Amancio Carnero en el IBIS de Sevilla trabaja tanto en cáncer de pulmón como en tumores de cabeza y cuello con una aproximación más básica, centrada en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y el ensayo de inhibidores para esas vías relacionadas con la carcinogénesis.

Reconozco que cinco grupos es un número escaso para la incidencia y mortalidad de los tumores de vías respiratorias en España. Es también cierto que en el programa faltan algunos grupos importantes que hacen investigación muy relevante en cáncer de pulmón en nuestro país; algunos de estos grupos estuvieron previamente en el Programa de tumores de vías respiratorias de la RTICC. Esperamos ciertamente que, en el futuro, puedan incorporarse a nuestro programa CIBER. Sería una excelente manera de contribuir a corregir el desequilibrio que existe en todos los países, también en el nuestro, entre incidencia y mortalidad relativa del cáncer de pulmón y proporción de los fondos destinados a la investigación en esta neoplasia. Mientras tanto, estos cinco grupos que acabo de describir estamos trabajando activamente para conseguir los ambiciosos objetivos colaborativos que nos hemos propuesto, sin descuidar la colaboración con esos otros grupos importantes.

-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador del Programa durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?

-Hemos establecido prioridades para esta primera fase de puesta en marcha del programa. Como coordinador me he propuesto promover activamente y estimular la actividad colaborativa entre los miembros de nuestro programa. Para ello estamos procurando facilitar el conocimiento de las diversas posibilidades técnicas y de acceso a modelos y pacientes de cada grupo y fijarnos objetivos científicos colaborativos muy concretos para abordar en los próximos meses. Asimismo, estamos procurando intensificar la relación con algunos otros grupos de otros programas de CIBERONC o áreas del CIBER. Me importa mucho en estos primeros momentos del Programa, enfocar nuestro trabajo colaborativo a algunos objetivos específicos de investigación más urgentes y en los que esas sinergias son ya posibles. Por último, un objetivo concreto es intentar solicitar algún proyecto colaborativo de financiación europea en el contexto de nuestro programa.

-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?

-El balance es positivo, aunque sean solo unos meses, hemos interaccionado muy bien y estamos produciendo ya resultados en varios de esos proyectos colaborativos. Es cierto que algunos de nosotros veníamos ya colaborando en la RTICC, pero también hay algunas incorporaciones nuevas. En estos pocos meses, desde nuestro programa se han publicado ya un buen número de artículos con la firma CIBERONC, algunos en revistas de muy alto impacto como Cancer Discovery o New England Journal of Medicine; varios de ellos son producto de trabajos colaborativos intraCIBER.

-¿Cómo se articula la colaboración con otros grupos del CIBERONC, otras áreas del CIBER?

-Con otros grupos CIBERONC la colaboración nos está resultando muy natural y fluida, especialmente con el Programa de Mecanismos Moleculares, pero también con los otros Programas más dirigidos a tipos de cáncer más específicos (mama, digestivo, etc). En realidad, hemos visto claramente que todos los Programas trabajamos con modelos similares, objetivos similares, problemas similares. En este sentido, desde el Comité Directivo de CIBERONC, y también como sugerencia del Comité Asesor Científico Externo, estamos impulsando la colaboración transversal entre los diversos programas a través de 5 módulos de trabajo trasversales (Biopsia Liquida y Biomarcadores, Ómicas y Bioinformática del Cáncer, Resistencia a fármacos y nuevas terapias, Inmunooncologia y Modelos Experimentales) que nos van a ayudar a enfocar todavía más el trabajo conjunto de los programas.

En relación al trabajo colaborativo con el Programa de Cáncer de Pulmón de CIBERES, en los últimos años ya habíamos establecido un acuerdo de colaboración entre el Programa de vías respiratorias RTICC y este Programa de CIBERES. De hecho, surgieron proyectos y publicaciones conjuntas. Ahora, hemos intensificado esa colaboración, y hemos tenido algunas reuniones comunes. Personalmente, en los últimos años he estado en contacto muy frecuente, y he colaborado, con el Dr. Eduard Monsó; y ahora estoy también en continuo contacto con el Dr. Luis Seijo, que es el coordinador del Programa de Cáncer de Pulmón en CIBERES. En realidad, son programas complementarios, ya que –salvo algunas excepciones- los grupos de CIBERES están formados sobre todo por neumólogos y cirujanos torácicos, con algunos investigadores traslacionales asociados; y en CIBERONC hay sobre todo Oncólogos clínicos e investigadores básico-traslacionales. Las áreas de interés común son, sobre todo, la detección precoz, la relación entre EPOC y cáncer, el estadiaje molecular y el manejo de pacientes quirúrgicos; pero ha habido alguna publicación conjunta sobre otros temas. En cuando al Biobanco de CIBERES, es una plataforma de enorme interés y posibilidades, y de gran calidad técnica. De hecho, dos publicaciones conjuntas CIBERONC/CIBERES enviadas en las últimas semanas utilizan casos del Biobanco. En definitiva, preveo mucha actividad conjunta en áreas de interés común entre el Programa de Cáncer de Pulmón de CIBERES y el de Vías Respiratorias de CIBERONC.

-¿A qué se debe que la mortalidad en el cáncer de pulmón siga siendo tan elevada, frente a los progresos que sí ha habido en el pronóstico de otros tipos de cáncer?

-Hay varios retos claramente identificados en relación a la disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón. El primero y más evidente es la prevención primaria. Está claro que una disminución en el consumo de tabaco reduce a largo plazo la mortalidad a nivel poblacional. Aparte de este aspecto, es evidente que los tumores en los que se ha producido una disminución de la mortalidad más acentuada en las últimas décadas (mama, cérvix, colon, próstata) son aquellos en los que se ha introducido sistemas de cribado a nivel poblacional. En el cáncer de pulmón cada vez está más claro que un sistema de screening eficaz y factible disminuiría estos índices totalmente inaceptables de mortalidad. El porcentaje de casos que se diagnostican en estadios avanzados, con una muy baja supervivencia a los cinco años es muy elevado. El cáncer de pulmón es una enfermedad que cuando da síntomas normalmente está ya muy avanzada y tiene mal pronóstico. Por otro lado, el cáncer de pulmón es una de las neoplasias en las que la población de riesgo es más evidente: los grandes fumadores. Hace años que se conoce, después de un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 50.000 individuos,  que el screening basado en CT de baja dosis disminuye la mortalidad a nivel poblacional cuando se aplica en personas con un perfil de edad y exposición tabáquica concretos. En los EE.UU. ya se ha introducido el screening en la sanidad pública y en las carteras de las compañías de seguros. Sin embargo, en Europa no está todavía aceptado. Existe sin duda mucho campo de investigación en torno al cribado: muchas oportunidades para optimizar la selección de individuos de mayor riesgo a los que recomendar el cribado, para mejorar la especificidad de las técnicas de imagen, para desarrollar biomarcadores que ayuden en estas decisiones y en el manejo de los individuos en los que se diagnostica y reseca un nódulo tumoral aislado, etc.

En definitiva, la mortalidad por cáncer de pulmón es tan alta porque se diagnostica muy tarde… pero también porque las estrategias terapéuticas que se utilizan en pacientes avanzados no son completamente curativas en la mayor parte de los casos. Es espectacular cómo ha mejorado la eficacia de los tratamientos para algunos tipos de cáncer de pulmón, cuando estos se han dirigido contra las alteraciones genéticas específicas del tumor de cada paciente concreto (medicina personalizada). Los inhibidores de EGFR, ALK, etc. han sido pioneros en el campo de la Oncología y revolucionarios pero, desgraciadamente, en todos los casos tarde o temprano se generan resistencias a esos tratamientos. Hay mucha investigación, que también se ha trasladado a la clínica, para desarrollar nuevos tratamientos que eviten o sirvan de alternativas a estos fenómenos de resistencia. Quizás estos fenómenos de resistencia han hecho que los índices de mortalidad del cáncer de pulmón a nivel global no hayan mejorado tan significativamente como se esperaba. Confiemos en que los nuevos resultados en el campo de la inmunoterapia empiecen a reflejarse también en las estadísticas de mortalidad a nivel global. Otro de los problemas que explican esta alta mortalidad es que hay una proporción no despreciable de pacientes que no son candidatos para ninguna de las terapias personalizadas innovadoras disponibles, porque no tienen las mutaciones correspondientes o las características del paisaje inmune del tumor no predisponen al beneficio de las técnicas de inmunoterapia disponibles. Por último, quiero mencionar otro problema clínico no resuelto: la elevadísima mortalidad en el caso del carcinoma microcítico de pulmón, que es mucho más alta que la del no microcítico: alrededor del 5% de supervivientes a los 5 años. Y lo peor es que esa cifra no ha mejorado en las últimas tres décadas. 

-¿Cuáles son los principales retos para la investigación en el cáncer de pulmón?

-Los retos son numerosos y apasionantes. En primer lugar, necesitamos conocer mucho mejor la biología del cáncer de pulmón. Los científicos tendemos a simplificar la realidad. Esto nos llevó a pensar hace un par de décadas que la presencia de una única mutación nos proporcionaba la llave para el tratamiento definitivo de un tumor. En el caso del cáncer de pulmón, los estudios genómicos nos han hecho ver que cada paciente tiene cientos de mutaciones, varias potencialmente relevantes. Por otro lado, hemos comprobado que los distintos tipos de carcinoma no microcítico, adenocarcinoma y carcinoma escamoso son biológicamente muy distintos, y que dentro de esa clasificación subyacen también diversos tipos de neoplasias. De hecho, desde el punto de vista genético, el tumor de cada paciente es muy distinto. Por otro lado, hemos aprendido que ese tumor, a su vez, suele tener clones heterogéneos de células con un espectro mutacional diverso, y que existe una evolución en el tiempo de la proporción de los diversos clones. Esta evolución clonal parece depender también del tratamiento que recibe cada paciente. En definitiva, necesitamos conocer mejor la biología y el perfil genético de cada subtipo de tumor. Al mismo tiempo, muchos grupos en el mundo estamos haciendo esfuerzos para desarrollar nuevas dianas ajustadas a los distintos subtipos de neoplasias. Se buscan fármacos eficaces para mutaciones muy frecuentes (como las de K-Ras), o para mutaciones muy infrecuentes, por ejemplo algunas que aparecen en el 1-2% de los casos. Dada la incidencia del cáncer de pulmón, encontrar una droga eficaz para un 1% de los casos, supone tratar con eficacia a miles de pacientes en el mundo. También tenemos que conocer mejor las interacciones entre la célula tumoral y las células del microambiente, incluidas las que están implicadas en la respuesta inmune innata y adquirida. Asimismo, en el campo de los biomarcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos, hay muchos retos en lo que respecta al desarrollo de tecnologías más sensibles, más específicas, o en muestras más accesibles como las que se engloban en el término de biopsia líquida.

-¿Qué líneas de investigación tienen en marcha en este campo en el marco de este programa?

-En el ámbito de la caracterización genómica estamos haciendo estudios para encontrar nuevas alteraciones relevantes en casos de carcinomas no microcíticos en las que no hay una mutación evidente. Un proyecto interesante es el estudio de exomas en mujeres no fumadoras que han tenido un cáncer de pulmón y no tiene las mutaciones clásicas (EGFR, reordenación de ALK, etc.). Es un grupo pequeño de casos, pero muy poco conocido. El grupo de HUCA-IUOPA está haciendo una caracterización genómica de otro tumor raro, en este caso el carcinoma nasosinusal. En el capítulo de búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, todos los grupos estamos implicados en el desarrollo de nuevos modelos (organoides, PDX, nuevas líneas celulares, etc.) y con esos modelos estamos investigando el papel como diana y su posible inhibición de diversos candidatos. La inmunoterapia es obviamente otro de nuestros intereses principales. Los miembros clínicos del programa están generando una cohorte de pacientes tratados con diversos regímenes de inmunoterapia, como terapia aislada o en combinación. Esta cohorte nos servirá para validar algunos de los hallazgos de la parte más experimental en la que también estamos trabajando. Tenemos un interés especial, por ejemplo en el papel de la inmunidad innata (en concreto de la vía del complemento) y del “paisaje” de células inmunes asociadas al tumor. Tenemos a nuestra disposición, gracias a otro proyecto, un equipo de análisis multiplex (hasta 7 marcadores simultáneos en la misma preparación) de marcadores celulares, que nos permitirá hacer estudios muy interesantes correlacionando el paisaje inmune con la respuesta a los diversos tratamientos. En el área de los tumores iniciales, varios de los grupos estamos muy implicados en identificar y validar firmas pronósticas que puedan ayudar al clínico a decidir sobre el manejo el paciente al que se le ha resecado un tumor. Tenemos varias líneas en las que estamos desarrollando técnicas de identificación de biomarcadores en biopsia líquida para la predicción de respuesta y la monitorización de la eficacia de la terapia. Y por último, en la parte del diagnóstico, trabajamos en una línea de investigación muy consolidada en relación a biomarcadores en el contexto de cribado por CT de individuos de alto riesgo.

-¿Qué tipo de estudios desarrollan de cara a la identificación de nuevos biomarcadores diagnósticos o pronósticos para tumores de las vías respiratorias?

Prácticamente los cinco grupos hemos publicado trabajos variados de factores pronósticos para estadios iniciales. En este momento estamos investigando varias firmas pronósticas que ayuden el manejo de los pacientes a los que se ha resecado un tumor en vías respiratorias. Si confirmamos la validación analítica y de utilidad clínica de estas firmas, pueden ser de gran utilidad en las situaciones en las que hay duda en relación a la recomendación de quimioterapia adyuvante. El grupo de Cabeza y Cuello de Asturias lleva a cabo estudios similares en diversos tumores de esa localización.

-¿La biopsia líquida puede ser la respuesta definitiva para la mejora del diagnóstico y el seguimiento en este tipo de tumores?

-Hablar de “respuestas definitivas” es siempre arriesgado en ciencia. Sin embargo, no hay duda de que la biopsia líquida será una herramienta muy importante para el diagnóstico, el pronóstico, la predicción de respuesta y la monitorización. Todavía es necesario mucho trabajo de desarrollo tecnológico para identificar marcadores, mejorar sensibilidad y especificidad de las técnicas de detección y llevar a cabo validaciones analíticas y de utilidad clínica. Es posible que en diagnóstico precoz, o en algunos tipos de tipos de tumores más localizados el reto tecnológico de la biopsia líquida sea mayor que en los tumores avanzados, pero sí se ve que pronto podremos tener un conjunto de biomarcadores de utilidad clínica en biopsia líquida. Además, en caso de los tumores del tracto respiratorio, además de la sangre se puede analizar otros fluidos como lavado bronquioalveolar o esputo. En todo caso, la validación es clave para demostrar la eficacia clínica de la biopsia líquida. Normalmente, el trabajo más tedioso y dificultoso es precisamente el de la validación en grandes cohortes, y para eso será necesaria la colaboración entre varios grupos, como la del programa CIBERONC, el estudio de cohortes independientes, y la colaboración del sector empresarial.

-Uno de los campos de trabajo en este programa de investigación es la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas tanto para el carcinoma de pulmón, como para los de cabeza y cuello, ¿qué tipo de estudios se están poniendo en marcha o están ya en desarrollo en este ámbito?

-Estamos estudiando como desactivar algunas quinasas citoplasmáticas sobreactivadas en un subgrupo de pacientes de pulmón y cabeza y cuello. En concreto, en este momento trabajamos colaborativamente en la quinasa YES-1 de la familia Src. También estamos estudiando cómo inhibir eficazmente una vía que, desde hace años se sabía que está alterada en carcinoma escamoso, la de FGFR. También tenemos mucho interés por la vía NOTCH.

-Otra de las áreas en las que se centra la actividad del programa es la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas para estos tumores…

-La inmunoterapia sin duda es nuestra apuesta primera. Los grupos clínicos que participan en nuestro programa han formado parte muy activa en ensayos de inmunoterapia en cáncer de pulmón que han cambiado la práctica clínica en los últimos tres años. En el Programa pretendemos crear una cohorte de CIBERONC de pacientes tratados con diversas estrategias de inmunoterapia para entender mejor la resistencia innata o inducida a los protocolos de inmunoterapia. En esos mismos pacientes estudiaremos diversos aspectos de su “panorama inmune”, con tecnologías innovadoras como la inmunofluorescencia multiplex o la secuenciación de nueva generación. La idea es correlacionar la respuesta o la resistencia a distintos agentes inmunoterapéuticos (únicos o en combinación) y la genética del tumor o la composición y disposición espacial de las células presentes en su microambiente.

En el campo de la inmunoterapia, hemos desarrollado modelos animales ortotópicos e inmunocompetentes, o líneas celulares derivados de estos modelos, en cáncer de pulmón y de cabeza y cuello. En ellos probamos distintas estrategias terapéuticas. Un ejemplo es la publicación en la que combinamos una terapia de bloqueo de checkpoints inmunes con un inhibidor de la activación del complemento, que se publicó hace unos meses en Cancer Discovery. Además, en cuanto a la investigación clínica, son muchos los ensayos en los que participan los oncólogos clínicos incluidos en nuestro programa. Un ejemplo reciente es la participación del Dr. Paz-Ares en el ensayo PACIFIC, un estudio en Fase 3 que compara durvalumab, un anticuerpo anti PD-L1 con placebo en pacientes de carinoma no microcítico de pulmón en estadio III que no tuvieron progresión después de dos o más ciclos de quimioterapia basada en platino. Los resultados de este estudio se han publicado en el New England Journal of Medicine. Otro ejemplo es la participación en ensayos de Fase I con nuevos inmunoterápicos, como el M7824, un inhibidor bi-específico de TGFbeta y PD-L1 (Paz-Ares et al., ASCO 2018).  

-¿Puede ser la inmunoterapia la respuesta que permita revertir las cifras de supervivencia en el cáncer de pulmón?

-Sin duda tenemos una gran esperanza puesta en la eficiencia de la inmunoterapia, y los resultados publicados en los últimos tres años no hacen más que confirmar esta esperanza. Aunque la prevención primaria (disminución del hábito tabáquico) y la secundaria (detección precoz) pueden ser mucho más eficaces para disminuir las inaceptables cifras de mortalidad global por cáncer de pulmón, una vez diagnosticado un tumor avanzado, nunca se habían visto respuestas tan duraderas como las que se ven en algunos pacientes tratados con inmunoterapia. No obstante, igual que como ocurre con las terapias dirigidas contra otras dianas moleculares, en la inmunoterapia también hay fenómenos de resistencia adquirida que tenemos que comprender mucho mejor. Al mismo tiempo, y para concluir con un mensaje de esperanza, debo subrayar que la inmunoterapia no ha hecho más que empezar; hasta ahora se ha enfocado en el bloqueo de unas pocas moléculas implicadas en las interacciones inmunes; pero el catálogo de posibles dianas en inmunoterapia y las posibles combinaciones entre fármacos de inmunoterapia, terapias dirigidas contra otras dianas y terapias convencionales es enorme. Estoy seguro de que habrá muchas sorpresas agradables en los próximos años en este campo.