El grupo de investigación traslacional en tumores sólidos pediátricos se estableció hace 25 años como Centro Nacional de Referencia de Estudios Biológicos en neuroblastoma (NB), cuyos esfuerzos siguen estando dedicados, de forma muy activa, a la investigación traslacional en histopatología y genética en esta enfermedad. En relación con el diagnóstico e investigación colaborativa nacional de biomarcadores diagnósticos y pronósticos en tumores sólidos pediátricos, nuestro grupo ha establecido unas fuertes relaciones de colaboración con la Sociedad Española de Oncología Pediátrica (SEHOP), desde 1992 hasta la actualidad. En un primer momento, se proporcionaron los resultados de la evaluación histopatológica siguiendo la clasificación de Shimada en NB. Más tarde, incorporamos factores pronósticos genéticos en NB como el estado del oncogén MYCN y el de los brazos cromosómicos 1p, 11q y 17q, translocacón 11-22 en sarcoma de Ewing, y deleción 22q en tumores rabdoides mediante la técnica de FISH y por métodos semigenómicos (MLPA) y pangenómicos (aSNP de alta resolución). Actualmente realizamos estudios con diversas plataformas de NGS. Paralelamente, en 2003, nuestro grupo se incorporó a la primera red española de Investigación sobre el Cáncer (RTIC-G03), apoyada por el ISCIII (Madrid), que se prolongó durante las redes sucesivas (RD06/ 0020 y RD012/0036). Actualmente, formamos parte del CIBERONC, Programa: “Tissue biomarkers, oncoimmunology and lower prevalence tumors” (Grupo CB16/12/00484 IP: R Noguera).
El grupo posee
experiencia en:
Patología
digital / análisis de imagen microscópica. La experiencia del grupo se basa en
el estudio, durante los últimos 10 años, de diversos elementos implicados en la
tensegridad del tumor, incluyendo elementos de andamiaje fibroso,
vascularización sanguínea y linfática y sustancia fundamental de la matriz extracelular (ME), en
aproximadamente 500 tumores neuroblásticos. El grupo mantiene colaboraciones
con el grupo de la Dra. Gloria Bueno (VISILAB, Grupo de Visión y Sistemas
Inteligentes, Universidad de Castilla La Mancha), con el Dr. Luis Alfaro del
centro de oftalmología médica, FOM (FISABIO, Valencia), con el Prof. Luis María
Escudero (grupo IBIS, Universidad de Sevilla), y con Marcial García-Rojo
(Hospital de Jerez de la Frontera). Para el análisis de esta cohorte de casos,
se han desarrollado, además, algoritmos que permiten el análisis de la implicación
de las células de la respuesta inmune y células madre tumorales, con la
colaboración del Dr. Tomás Álvaro (Dpto. Anatomía Patológica, Hospital Verge de
la Cinta, Tortosa) y del Dr. Isidro Machado (Instituto Valenciano de
Oncología). Parte de los resultados están comprendidos en tres tesis doctorales
ya defendida (Dra. Irene Tadeo en 2015, Dr Víctor Zúñiga en 2017 y Dra Rebeca Burgos-Panadero 2020)
y en dos tesis en fase de elaboración dando lugar todas ellas a diversas publicaciones científicas.
Caracterización genética subgrupos tumorales
pediatricos sólidos.
La interdisciplinaridad del equipo ha permitido la detección y
caracterización genética, tanto concreta como general, de ciertos subtipos de
NB y de otros tumores pediátricos que poseen una baja frecuencia y/o presentan
genotipos/fenotipos atípicos. Por ejemplo, el grupo ha estudiado la presencia
simultánea de MNA y la deleción del
brazo largo del cromosoma 11; el estado del gen ATRX y su expresión IHQ; el análisis de los perfiles pangenómicos
tumorales de pacientes adolescentes y adultos; el estudio comparativo de las
alteraciones genéticas presentes en tumores con amplificación heterogénea del
gen MYCN; el conjunto de tumores
neuroblásticos con gran inestabilidad genética; o la presencia de mutaciones y
la expresión IHQ del gen ALK. Todos
estos trabajos han resultado en varias publicaciones, contribuciones a
reuniones internacionales y la realización de diversas tesis doctorales (Dr.
Octavio Burgués, Dra. Carmen Mejías, Dra. Marta Piqueras y Dra. Ana Berbegall).
De forma prospectiva se realiza la caracterización genética como parte de
estudios europeos, como en el ensayo clínico LINES (NB con riesgo bajo e
intermedio), que entre otras acciones persigue mejorar la estratificación
terapéutica en base a la biología tumoral al diagnóstico. Recientemente hemos
participado en la confección del protocolo de estudios biológicos para el
inminente ensayo de neuroblastoma de alto riesgo (High-Risk 2).
https://www.siopen.net/biology.php
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01728155#contacts
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704716Biopsia
líquida. El equipo tiene puesta a punto la técnica de biopsia
líquida centrada en la caracterización genética del ADN tumoral circulante en
muestras de plasma y orina de pacientes. En este sentido, el equipo se ha
centrado en la utilidad de la biopsia líquida como herramienta en la oncología
pediátrica dentro del consorcio CIBERONC. El presente equipo colabora con el
grupo de los profesores F. Speleman y J. Vandesompele en la obtención de firmas
de miRNA desde suero de pacientes españoles con NB.
Experimentación in vitro e in vivo en 2D. El equipo trabaja con xenotranplantes de tumores
neuroblásticos humanos en ratones immunodeficientes y ratones deficientes para
ciertos elementos de la MEC susceptibles de ser dianas terapéuticas. Realizamos
el análisis genético de las biopsias tumorales sólidas y líquidas, así como la
caracterización de los elementos de la MEC, con los métodos de Patología
digital basada en análisis de imagen microscópica. Resultados de esta investigación hasta octubre 2020 recogidos en la tesis doctoral de Rebeca Burgos-Panadero.
Modelos de cultivo en
3D. Mediante una estrecha colaboración con
el grupo del Dr J Samitier (IBEC/CIBERBBN) estamos desarrollando diversas
estructuras biopimpresas y estudiando las implicaciones de la
biotensegridad en la oncología del neuroblastoma.
Nanomedicina. El grupo participa junto con el grupo liderado por la Dra. M Blanco (UN) en el desarrollo de nanoparticulas (NP) dirigidas a dianas de la matriz extracelular en tumores neuroblasticos in vitro e in vivo. Estamos validando (2021) las dianas terapéuticas optimas obtenidas in vitro de inhibidores de la MEC y citotoxicos en NP en ratones VN-KO.
Manejo,
gestión y diseño de base de datos y bancos de muestras. El grupo
tiene experiencia en el tratamiento de datos clínico-biológicos, material
tumoral y derivados, procedente de pacientes españoles afectos de NB vienen
siendo custodiados desde 1992 y adecuadamente almacenados en una base de datos
diseñada para tal fin, Neupat.
Participación
como miembros de los subcomités de Estudios de Patología y Estudios de Biología
de la Sociedad Europea de Oncología Pediátrica desde 1996.
Elaboración y estandarización de la nomenclatura diagnóstica adaptada a las
nuevas necesidades y avances de las nuevas tecnologías. Contribución en
relación al desarrollo y aplicación de nuevas terapias personalizadas en el
contexto internacional del grupo Europeo (SIOPEN).
