Ministerio de Ciencia e Innovación

Grupo de Investigación

PROSPER CARDOSO, FELIPE - CB16/12/00489

» Institución
Fundación para la Investigación Médica Aplicada

» Centro
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA

» Contacto
AVDA. PIO XII, 55
31008 - PAMPLONA | NAVARRA
Tel. 948 19 47 00, Ext. 4001
fprosper@unav.es
Web del Grupo

Apellido, Nombre Modalidad Detalle
AGIRRE ENA, XABIER Adscrito VER FICHA
Aguirre Ruiz, Paula Adscrito VER FICHA
Alfonso Piérola, Ana Adscrito VER FICHA
Ariceta Ganuza, Beñat Adscrito VER FICHA
BARBERO JIMENEZ, CARMEN Adscrito VER FICHA
CALASANZ ABINZANO, MARIA JOSE Adscrito VER FICHA
Calvo Arnedo, Isabel Adscrito VER FICHA
Cócera Fernández, Miguel Adscrito VER FICHA
Diaz Mazquiaran, Aintzane Adscrito VER FICHA
Ezponda Itoiz, Teresa Colaborador VER FICHA

Las principales líneas de investigación del grupo son:

 Regulación epigenética y terapia en neoplasias hematológicas. Nuestro grupo ha investigado durante los últimos años los mecanismos epigenéticos responsables de la transformación maligna en diferentes neoplasias hematológicas, incluyendo síndromes mieloproliferativos crónicos (Martínez-Calle, Haematologica 2019; Perez, PLoS One 2012, Perez, Haematologica 2013), leucemia linfoblástica aguda (Garitano-Trojaola, Oncotarget 2018; Agirre, Cancer Res 2009; Roman, J Clin Oncol 2009; Rodriguez-Otero, Br J Haematol 2011; Vilas-Zornoza, PLoS One 2011; Vilas-Zornoza, Leukemia 2012; Agirre, Leukemia 2012), leucemia mieloide aguda (Vazquez, PNAS 2010; Vazquez, Haematologica, 2011; García-Ortí, PLoS One 2012), y mieloma múltiple (Carrasco-León A. Leukemia 2021; Ordoñez R. Genome Research 2020; Agirre, Genome Res 2015; Apaolaza, Nat Commun 2017). En estos estudios hemos definido proteínas epigenéticas con expresión anormal que constituyen dianas terapéuticas para cada tumor, estableciendo las bases para el desarrollo de drogas epigenéticas selectivas y potencialmente efectivas. En este sentido, hemos desarrollado recientemente una serie química de pequeñas moléculas inhibidoras de dos proteínas epigenéticas (G9a y DNMT1) con un potente efecto antitumoral en neoplasias hematológicas in vitro e in vivo (García-Gómez A. Nature Communications 2021; Fresquet V. Cancer Discovery 2020; Rabal, J Med Chem 2018; San José-Eneriz, Nat Comm 2017; y patente PCT/PCT/ES 2015/000205) y tumores sólido (Bárcena-Varela, Hepatology 2019; Segovia, Nature Medicine 2019; Fresquet, Cancer Discov 2020). Actualmente continuamos el desarrollo de esta serie química (Rabal, J Med Chem 2021) a la vez que intentamos optimizar el perfil de los compuestos más activos y menos tóxicos, solos o en combinación con otras drogas anti-tumorales, en modelos experimentales pre-clínicos de neoplasias hematológicas. El objetivo final de nuestro trabajo es trasladar los estos resultados pre-clínicos a la clínica a través de ensayos clínicos fases I/II en neoplasias hematológicas linfoides y mieloides que no disponen de un tratamiento curativo.

 Biología y terapia de la leucemia mieloide aguda (LMA). Nuestro grupo investiga la base genética molecular de la LMA, con el objetivo de definir perfiles biológicos tumorales que permitan la evaluación pre-clínica selectiva de terapias dirigidas y la estratificación terapéutica de los pacientes en base al perfil biológico de la enfermedad. En el contexto de un proyecto colaborativo, nuestro grupo se ha centrado en los siguientes campos: i) el complejo PP2A/SET como diana terapéutica en LMA (Cristobal, Blood 2010; Cristobal, Leukemia 2011; Cristobal, Haematologica 2012; Cristobal, Haematologica 2013; Pippa, Leukemia 2014); ii) la regulación del factor de transcripción EVI1 en el desarrollo hematopoyético y en el proceso de transformación maligna (Vazquez, PNAS 2010; Gómez-Benito, Br J Cancer 2010; Vazquez, Haematologica 2011; Maicas, Oncogene 2013); iii) la función del factor transcripcional GATA2 en la hematopoyesis fisiológica y tumoral (Vicente, Leukemia 2012; Cortes-Lavaud, J Immunol 2015). En base a nuestros resultados recientes, hemos desarrollado y caracterizado una nueva molécula activadora de PP2A con un potente efecto anti-tumoral en modelos experimentales de LMA (datos no publicados). Nuestro objetivo final es definir nuevas combinaciones de compuestos efectivos a nivel pre-clínico que puedan usarse en la clínica.

 Biología y terapia de los síndromes linfoproliferativos mediante el uso de modelos experimentales de enfermedad. Nuestro grupo se ha centrado en el estudio de los mecanismos de desarrollo tumoral en diferentes síndromes linfoproliferativos B mediante el desarrollo y caracterización de modelos experimentales, principalmente ratones modificados genéticamente, los cuales son analizados en el contexto de la enfermedad humana.  Estos estudios nos han permitido definir el papel clave de la proteína BIM en la resistencia a la apoptosis en linfoma de Burkitt (Richter-Larrea, Blood 2010); describir una función no canónica de ciclina-D1 consistente en el bloqueo de la apoptosis en linfoma del manto (Beltran PNAS 2011); describir el papel de la expresión sostenida de FOXP1 en la linfomagénesis (Sagardoy, Blood 2013); e identificar mutaciones en proteínas de la familia de BCL2 adquiridas durante la resistencia terapéutica en linfomas B (Fresquet, Blood 2014). Además, nuestro trabajo ha profundizado en la biología del linfoma de la zona marginal en modelos transgénicos murinos, habiendo descrito la función de la proteasa MALT1 en la linfomagénesis (Vicente-Dueñas, Fontán, PNAS 2012; Fontán, Cancer Cell 2013), y definido el papel de la proteína homeobox en la activación constitutiva del receptor de células B (BCR) en un nuevo modelo experimental (Robles, Nat Comm 2016). Hemos identificado un nuevo papel de p53 en la regulación de la respuesta inmune anti-tumoral durante el desarrollo del linfoma difuso de células B de fenotipo activado (ABC DLBCL) mediante la modulación del eje PD1-PD-L1 (Pascual, Blood 2019). Por último, hemos definido la desregulación del metabolismo energético y itocondrial en las céulas tumorales tras la activación de los genes retrovirales endógenos inducidos por drogas epigenéticas (Fresquet et al, Cancer Discov 2020).  El objetivo final es validar tales modelos pre-clínicos como herramientas válidas para estudiar la biología tumoral y para el desarrollo de nuevas terapias que puedan evaluarse en pacientes con enfermedades hemato-oncológicas.

 

Los objetivos generales del grupo son los siguientes:

 Objetivo 1. Análisis genómico y epigenómico de las diferentes enfermedades hemato-oncológicas para la identificación de marcadores diagnósticos y predictivos de respuesta y resistencia terapéutica. En paralelo realizaremos análisis masivos de secuenciación transcriptómica, genómica, y epigenómica en muestras de pacientes y de los modelos experimentales para definir los mecanismos críticos en los procesos del desarrollo tumoral y de la resistencia terapéutica. Estos estudios nos conducirán a definir marcadores pronósticos y predictivos de respuesta que contribuirán al desarrollo de terapias efectivas y personalizadas.

 Objetivo 2. Desarrollo y caracterización de modelos tumorales experimentales que reproduzcan el desarrollo de las enfermedades hemato-oncológicas en pacientes. Realizaremos estudios en nuevos modelos de neoplasias mieloides y linfoides en ratones modificados genéticamente y en xenotransplantes de muestras procedentes de pacientes para estudiar el desarrollo tumoral en modelos inmunocompetentes y para testar nuevos fármacos in vivo a nivel pre-clínico.

 Objetivo 3. Desarrollo y validación de nuevas drogas anti-tumorales. Trataremos de definir combinaciones terapéuticas efectivas en los diferentes modelos experimentales mieloides y linfoides mediante screenings farmacológicos in vitro. En base a estos resultados y a la biología tumoral, diferentes drogas se evaluarán en los modelos experimentales in vivo, con el objetivo de identificar las combinaciones más efectivas y menos tóxicas para cada una de las diferentes enfermedades tumorales. 

 Objetivo 4. Traslación de los resultados pre-clínicos a la clínica mediante ensayos clínicos. En base a los resultados en los objetivos anteriores, pretendemos diseñar y desarrollar ensayos clínicos fase I con las combinaciones terapéuticas óptimas en pacientes con neoplasias mieloides y linfoides.

Las 10 primeras publicaciones según Factor de impacto (F.I.) de los últimos 4 años:
  • Larrayoz M., Garcia-Barchino M.J., Celay J., Etxebeste A., Jimenez M., Perez C. et al. Preclinical models for prediction of immunotherapy outcomes and immune evasion mechanisms in genetically heterogeneous multiple myeloma. Nature Medicine. 2023;29(3):632-645.
    PUBMED DOI
  • Lasa M., Notarfranchi L., Agullo C., Gonzalez C., Castro S., Perez J.J. et al. Minimally Invasive Assessment of Peripheral Residual Disease during Maintenance or Observation in Transplant-Eligible Patients with Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(2):125-132.
    PUBMED DOI
  • Oliver-Caldes A., Gonzalez-Calle V., Cabanas V., Espanol-Rego M., Rodriguez-Otero P., Reguera J.L. et al. Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMA-HCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study. The Lancet Oncology. 2023;24(8):913-924.
    PUBMED DOI
  • Garreta E., Prado P., Stanifer M.L., Monteil V., Marco A., Ullate-Agote A. et al. A diabetic milieu increases ACE2 expression and cellular susceptibility to SARS-CoV-2 infections in human kidney organoids and patient cells. Cell Metabolism. 2022;34(6):857-873.e9.
    PUBMED DOI
  • Senent Y., Fresquet V., Jimenez V., Valencia K., Exposito F., Martin-Uriz P.S. et al. Co-targeting of epigenetic regulators and BCL-XL improves efficacy of immune checkpoint blockade therapy in multiple solid tumors. Molecular Cancer. 2025;24(1).
    PUBMED DOI
  • Garreta E., Moya-Rull D., Marco A., Amato G., Ullate-Agote A., Tarantino C. et al. Natural Hydrogels Support Kidney Organoid Generation and Promote In Vitro Angiogenesis. Advanced Materials. 2024;36(34).
    PUBMED DOI
  • Claveria-Cabello A., Herranz J.M., Latasa M.U., Arechederra M., Uriarte I., Pineda-Lucena A. et al. Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma. Journal of Hepatology. 2023;79(4):989-1005.
    PUBMED DOI
  • Massoni-Badosa R., Aguilar-Fernandez S., Nieto J.C., Soler-Vila P., Elosua-Bayes M., Marchese D. et al. An atlas of cells in the human tonsil. Immunity. 2024;57(2):379-399.e18.
    PUBMED DOI
  • Sacco A., Desantis V., Celay J., Giustini V., Rigali F., Savino F.D. et al. Targeting the immune microenvironment in Waldenström macroglobulinemia via halting the CD40/CD40-ligand axis. Blood. 2023;.
    PUBMED DOI
  • Dupere-Richer D., Riva A., Barwick B.G., Maji S., Casellas Roman H., Li J. et al. KDM6A regulates immune response genes in multiple myeloma. Blood. 2024;.
    PUBMED DOI

 El grupo de investigación dirigido por el IP (Dr. Felipe Prósper) se formó en el año 2001, tras su incorporación en el Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra y en el CIMA. El interés y objetivo principal del grupo es estudiar y profundizar en el análisis de la implicación de las alteraciones de los mecanismos epigenéticos (metilación del DNA y modificación de las histonas) y de los genes que regulan estos mecanismos epigenéticos, así como el papel que juegan los RNAs no codificantes largos en distintos tumores hematológicos. La finalidad de estos estudios es desarrollar nuevas terapias y estrategias terapéuticas que mejoren el tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con estas enfermedades. Para ello, el grupo está utilizando un enfoque multidisciplinar, comenzando desde los estudios ómicos mediante ChIP-seq, ATAC-seq, Bis-seq y RNA-seq para el análisis del epigenoma, metiloma y transcriptoma completos tanto en líneas celulares como muestras primarias; desarrollo y estudios funcionales en modelos in vitro como in vivo y el desarrollo de nuevas pequeñas moléculas y estrategias terapéuticas novedosas (en colaboración con el Programa de Terapias moleculares del CIMA). Las aportaciones recientes del grupo en este campo incluyen: Descripción del epigenoma  y alteraciones en los patrones de lncRNAs en neoplasias hematológicas (Carrasco-León A. Leukemia 2021; Ordoñez R. Genome Research 2020; Agirre X. Nature Communications 2019; Martínez-Calle N. Haematológica 2019; Agirre X. Genome Research 2015; Pérez C. Haematologica 2013; Vilas-Zornoza A. Leukemia 2012); alteración y función de los lncRNAs en neoplasias hematológicas (Carrasco-León A. Leukemia 2021; Agirre X. Nature Communications 2019, Garitano-Trojaola, Oncotarget 2018 ); detección de potenciales dianas terapéuticas y genes esenciales (I Apaolaza. Nature Communications 2017) y desarrollo de nuevas pequeñas moléculas duales frente a la actividad metiltransferasa de G9a, DNMTs y HDACs para el tratamiento de distintas neoplasias hematológicastumores humanos (Rabal O. J Med Chem 2021; García-Gómez A. Nature Communications 2021; Fresquet V. Cancer Discovery 2020; Segovia C. Nature Medicine 2019; Bárcena-Varela M. Hepatology 2019; Rabal O. J Med Chem 2018;E San José-Enériz E. Nature Communications 2017).

 El objetivo del laboratorio de la Dra. Odero es continuar investigando en el proceso de oncogénesis en la leucemia mieloide aguda (LMA) y utilizar este conocimiento para innovar y mejorar las estrategias terapéuticas en esta enfermedad tan agresiva. En la actualidad, nuestros proyectos se centran en PP2A, una proteína supresora tumoral que ejerce una función reguladora central en la célula, controlando gran variedad de funciones y rutas de señalización. Nuestro grupo ha demostrado que (i) la inactivación de PP2A es una alteración muy inicial y común en el proceso de transformación maligna de la LMA y, por tanto, una diana con un enorme potencial en terapias dirigidas a su activación (Cristóbal, Blood 2010; Cristóbal, Leukemia 2011); (ii) los activadores de PP2A FTY720 y OP449 ejercen su actividad mediante su interacción con la oncoproteína SET, un inhibidor endógeno de PP2A sobreexpresado en LMA (Cristóbal, Haematologica 2012; Barragán, Haematologica 2014; Pippa, Leukemia 2014), y la encapsulación en nanopartículas de FTY720 aumenta su biodisponibilidad oral (Estella, J Biomed Nanotechnol 2015); (iii) los activadores de PP2A tienen efecto aditivo con los fármacos que se utilizan en el tratamiento de inducción en LMA y con inhibidores tirosina-quinasa (Cristóbal, Leukemia 2011; Agarwal, Clin Cancer Res 2014; Richard, Oncotarget 2016); (iv) También hemos analizado los mecanismos de regulación transcripcional y post-transcripcional de SET y de otros factores de transcripción (Maicas, Oncogene 2013; Cortés-Lavaud, J Immunol 2015; Pippa, Oncotarget 2016; Mateo, Oncogene 2017; Maicas, BBA Gene Regulatory Mechanisms 2017; Macias, Oncotarget 2018).

 El objetivo principal del grupo del Dr. Martínez-Climent es definir los mecanismos subyacentes al inicio y a la transformación maligna en los diferentes trastornos linfoproliferativos de células B, incluyendo leucemias, linfomas y mieloma múltiple. Con este fin, el grupo está utilizando un enfoque multidisciplinar que incluye la generación y caracterización de ratones genéticamente modificados que llevan las principales mutaciones genéticas encontradas en los pacientes, con el objetivo de desarrollar modelos experimentales de linfoma de células B y mieloma múltiple que recapitulen las enfermedades humanas. Los logros en este campo incluyen: i) identificación de un papel anti-apoptótico de la ciclina-D1 en el desarrollo de linfoma de células del manto (Beltran, PNAS 2011); ii) demostración del papel oncogénico de la proteasa MALT1 en el linfoma de la zona marginal y el linfoma difuso de células grandes activado B-cell (ABC-DLBCL) (Vicente, PNAS 2012); iii) definición del papel de la expresión sostenida de FOXP1 durante la reacción del centro germinal en la linfomagénesis (Sagardoy, Blood 2013); iv) identificación de mutaciones en las proteínas de la familia BCL2 que conducen a la resistencia terapéutica adquirida en el linfoma de células B (Fresquet, Blood 2014); v) caracterización de la activación por autoantígenos de la señalización tónica del receptor de células B mediante NKX2-3 durante la linfomagénesis (Robles, Nat Comm 2016); y vi) deficición del papel de p53 en la regulación de la respuesta inmune a través de la modulación de PD1-PD-L1 en ABC-DLBCL (Pascual, Blood 2019); y v) identificación de los genes endógenos retrovirales como dians principales del tratamiento con drogas epigenéticas, los cuales modulan el metabolismo mitocondrial e inducen la muerte de las céulas tmorales (Fresquet, Cancer Discov 2020). El objetivo final es aplicar los avances en biología básica al desarrollo de terapias dirigidas y efectivas.