Las principales líneas de investigación del
grupo son:
Regulación epigenética y terapia en
neoplasias hematológicas. Nuestro grupo ha investigado durante los últimos
años los mecanismos epigenéticos responsables de la transformación maligna en
diferentes neoplasias hematológicas, incluyendo síndromes mieloproliferativos
crónicos (Martínez-Calle, Haematologica 2019; Perez, PLoS One 2012, Perez,
Haematologica 2013), leucemia linfoblástica aguda (Garitano-Trojaola,
Oncotarget 2018; Agirre, Cancer Res 2009; Roman, J Clin Oncol 2009;
Rodriguez-Otero, Br J Haematol 2011; Vilas-Zornoza, PLoS One 2011;
Vilas-Zornoza, Leukemia 2012; Agirre, Leukemia 2012), leucemia mieloide aguda
(Vazquez, PNAS 2010; Vazquez, Haematologica, 2011; García-Ortí, PLoS One 2012),
y mieloma múltiple (Carrasco-León A. Leukemia 2021; Ordoñez R. Genome Research
2020; Agirre, Genome Res 2015; Apaolaza, Nat Commun 2017). En estos estudios
hemos definido proteínas epigenéticas con expresión anormal que constituyen
dianas terapéuticas para cada tumor, estableciendo las bases para el desarrollo
de drogas epigenéticas selectivas y potencialmente efectivas. En este sentido,
hemos desarrollado recientemente una serie química de pequeñas moléculas
inhibidoras de dos proteínas epigenéticas (G9a y DNMT1) con un potente efecto
antitumoral en neoplasias hematológicas in vitro e in vivo (García-Gómez A. Nature Communications 2021;
Fresquet V. Cancer Discovery 2020; Rabal, J Med Chem 2018; San
José-Eneriz, Nat Comm 2017; y patente PCT/PCT/ES 2015/000205) y tumores sólido
(Bárcena-Varela, Hepatology 2019; Segovia, Nature Medicine 2019; Fresquet,
Cancer Discov 2020). Actualmente continuamos el desarrollo de esta serie
química (Rabal, J Med Chem 2021) a la vez que intentamos optimizar el perfil de
los compuestos más activos y menos tóxicos, solos o en combinación con otras
drogas anti-tumorales, en modelos experimentales pre-clínicos de neoplasias
hematológicas. El objetivo final de nuestro trabajo es trasladar los estos
resultados pre-clínicos a la clínica a través de ensayos clínicos fases I/II en
neoplasias hematológicas linfoides y mieloides que no disponen de un
tratamiento curativo.
Biología y terapia de la leucemia mieloide
aguda (LMA). Nuestro grupo investiga la base genética molecular de la LMA,
con el objetivo de definir perfiles biológicos tumorales que permitan la
evaluación pre-clínica selectiva de terapias dirigidas y la estratificación
terapéutica de los pacientes en base al perfil biológico de la enfermedad. En
el contexto de un proyecto colaborativo, nuestro grupo se ha centrado en los
siguientes campos: i) el complejo PP2A/SET como diana terapéutica en LMA
(Cristobal, Blood 2010; Cristobal, Leukemia 2011; Cristobal, Haematologica
2012; Cristobal, Haematologica 2013; Pippa, Leukemia 2014); ii) la regulación
del factor de transcripción EVI1 en el desarrollo hematopoyético y en el
proceso de transformación maligna (Vazquez, PNAS 2010; Gómez-Benito, Br J
Cancer 2010; Vazquez, Haematologica 2011; Maicas, Oncogene 2013); iii) la
función del factor transcripcional GATA2 en la hematopoyesis fisiológica y
tumoral (Vicente, Leukemia 2012; Cortes-Lavaud, J Immunol 2015). En base a
nuestros resultados recientes, hemos desarrollado y caracterizado una nueva
molécula activadora de PP2A con un potente efecto anti-tumoral en modelos
experimentales de LMA (datos no publicados). Nuestro objetivo final es
definir nuevas combinaciones de compuestos efectivos a nivel pre-clínico que
puedan usarse en la clínica.
Biología y terapia de los síndromes
linfoproliferativos mediante el uso de modelos experimentales de enfermedad.
Nuestro grupo se ha centrado en el estudio de los mecanismos de desarrollo
tumoral en diferentes síndromes linfoproliferativos B mediante el desarrollo y
caracterización de modelos experimentales, principalmente ratones modificados
genéticamente, los cuales son analizados en el contexto de la enfermedad
humana. Estos estudios nos han permitido
definir el papel clave de la proteína BIM en la resistencia a la apoptosis en
linfoma de Burkitt (Richter-Larrea, Blood 2010); describir una función no
canónica de ciclina-D1 consistente en el bloqueo de la apoptosis en linfoma del
manto (Beltran PNAS 2011); describir el papel de la expresión sostenida de
FOXP1 en la linfomagénesis (Sagardoy, Blood 2013); e identificar mutaciones en
proteínas de la familia de BCL2 adquiridas durante la resistencia terapéutica
en linfomas B (Fresquet, Blood 2014). Además, nuestro trabajo ha profundizado
en la biología del linfoma de la zona marginal en modelos transgénicos murinos,
habiendo descrito la función de la proteasa MALT1 en la linfomagénesis
(Vicente-Dueñas, Fontán, PNAS 2012; Fontán, Cancer Cell 2013), y definido el papel
de la proteína homeobox en la activación constitutiva del receptor de células B
(BCR) en un nuevo modelo experimental (Robles, Nat Comm 2016). Hemos
identificado un nuevo papel de p53 en la regulación de la respuesta inmune
anti-tumoral durante el desarrollo del linfoma difuso de células B de fenotipo
activado (ABC DLBCL) mediante la modulación del eje PD1-PD-L1 (Pascual, Blood
2019). Por último, hemos definido la desregulación del metabolismo energético y
itocondrial en las céulas tumorales tras la activación de los genes
retrovirales endógenos inducidos por drogas epigenéticas (Fresquet et al,
Cancer Discov 2020). El objetivo
final es validar tales modelos pre-clínicos como herramientas válidas para
estudiar la biología tumoral y para el desarrollo de nuevas terapias que puedan
evaluarse en pacientes con enfermedades hemato-oncológicas.
Los objetivos generales del grupo son los
siguientes:
Objetivo 1. Análisis genómico y epigenómico
de las diferentes enfermedades hemato-oncológicas para la identificación de
marcadores diagnósticos y predictivos de respuesta y resistencia terapéutica.
En paralelo realizaremos análisis masivos de secuenciación transcriptómica,
genómica, y epigenómica en muestras de pacientes y de los modelos
experimentales para definir los mecanismos críticos en los procesos del
desarrollo tumoral y de la resistencia terapéutica. Estos estudios nos
conducirán a definir marcadores pronósticos y predictivos de respuesta que
contribuirán al desarrollo de terapias efectivas y personalizadas.
Objetivo 2. Desarrollo y caracterización de
modelos tumorales experimentales que reproduzcan el desarrollo de las
enfermedades hemato-oncológicas en pacientes. Realizaremos estudios en
nuevos modelos de neoplasias mieloides y linfoides en ratones modificados
genéticamente y en xenotransplantes de muestras procedentes de pacientes para
estudiar el desarrollo tumoral en modelos inmunocompetentes y para testar
nuevos fármacos in vivo a nivel pre-clínico.
Objetivo 3. Desarrollo y validación de
nuevas drogas anti-tumorales. Trataremos de definir combinaciones
terapéuticas efectivas en los diferentes modelos experimentales mieloides y
linfoides mediante screenings farmacológicos in vitro. En base a estos
resultados y a la biología tumoral, diferentes drogas se evaluarán en los
modelos experimentales in vivo, con
el objetivo de identificar las combinaciones más efectivas y menos tóxicas para
cada una de las diferentes enfermedades tumorales.
Objetivo 4. Traslación de los resultados
pre-clínicos a la clínica mediante ensayos clínicos. En base a los
resultados en los objetivos anteriores, pretendemos diseñar y desarrollar
ensayos clínicos fase I con las combinaciones terapéuticas óptimas en pacientes
con neoplasias mieloides y linfoides.