Identificación de nuevas vulnerabilidades para afrontar la resistencia a Trastuzumab

De izq. a dcha.: Atanasio Pandiella y Joaquín Arribas
CIBER | miércoles, 10 de abril de 2019

Los grupos de investigación del CIBERONC dirigidos por Atanasio Pandiella, del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, y Joaquín Arribas, del Instituto de Oncología del Vall de Hebrón de Barcelona han encontrado una nueva vulnerabilidad en células tumorales de cáncer de mama HER2+ que ofrece una oportunidad terapéutica para luchar contra las resistencias a trastuzumab.

En los últimos años, y gracias al desarrollo de nuevas terapias dirigidas, el pronóstico y esperanza de vida de las pacientes con cáncer de mama del subtipo HER2 positivo ha mejorado de manera notable. No obstante, en estadios avanzados, es frecuente encontrar pacientes en los que los tumores progresan debido a resistencia a los tratamientos disponibles.

El trastuzumab es un anticuerpo frente a HER2 que se utiliza para tratar a pacientes con tumores HER2 positivos. Tras generar modelos experimentales de resistencia a trastuzumab, se encontró que estas células resistentes tenían una desregulación de las vías de muerte y más concretamente la muerte celular inducida por el factor TRAIL. Esta desregulación se debe a un aumento de los receptores celulares para este factor, al mismo tiempo que hay una menor cantidad de otras proteínas inhibidoras del sistema. Como ocurre con FLIP. Esta combinación hace que la formación del complejo funcional activo (Death Inducing Signaling Complex, DISC) sea más eficiente, propiciando la mayor sensibilidad a TRAIL de las células resistentes a trastuzumab. Además, mediante experimentos de ganancia o pérdida de función se confirmó la importancia de las distintas proteínas implicadas en la activación de esta vía.

Finalmente, el análisis de muestras de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo validó la desregulación de esta vía de señalización en los pacientes que eran resistentes a trastuzumab. La importancia de este estudio es que se ha identificado una vulnerabilidad presente en células resistentes a tratamientos anti-HER2, que podría ser explotada terapéuticamente.

Referencia del estudio

TRAIL receptor activation overcomes resistance to trastuzumab in HER2 positive breast cancer cells. Díaz-Rodríguez E, Pérez-Peña J, Ríos-Luci C, Arribas J, Ocaña A, Pandiella A. Cancer Lett. 2019 Mar 27;453:34-44,PMID: 30928382.