Nuevos avances en el estudio del mecanismo de acción de la vitamina D en pacientes con cáncer colorrectal

De izq. a dcha. Gemma Ferrer-Mayorga, María Jesús Larriba y Alberto Muñoz
CIBER | jueves, 6 de junio de 2019

Nuevos estudios del grupo de investigación del CIBERONC en el CSIC coordinado por Alberto Muñoz sugieren que el uso clínico de la vitamina D puede ser explorado en pacientes con cáncer colorrectal cuyos fibroblastos estromales expresen el receptor de vitamina D, aunque carezcan de expresión de dicho receptor en las células tumorales. Además, apoyan la conveniencia de mantener unos niveles adecuados de vitamina D en pacientes con cáncer colorrectal, así como en la población general.

El cáncer colorrectal es el de mayor incidencia en España teniendo en cuenta ambos sexos, con unos 45.000 nuevos casos diagnosticados cada año según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica. Numerosos estudios epidemiológicos muestran que la deficiencia en vitamina D se asocia con un aumento del riesgo de desarrollar este tipo de cáncer.

El grupo de investigación estudia desde hace años el mecanismo de acción de la vitamina D en esta neoplasia y ha caracterizado que a través de la unión a su receptor inhibe la proliferación, la migración y la invasión de las células tumorales e induce su diferenciación hacia un fenotipo epitelial menos maligno. Esto es debido en parte a la inhibición de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina cuya activación aberrante se considera iniciadora y promotora de la mayoría de los cánceres colorrectales.

Los tumores no están únicamente formados por las células tumorales, sino también por lo que se conoce como estroma o microentorno tumoral (matriz extracelular y otros tipos celulares como fibroblastos, células endoteliales y células del sistema inmune) y dicho estroma contribuye a la progresión de la enfermedad.

De hecho, los tumores colorrectales con peor pronóstico se caracterizan por presentar un importante componente estromal. En este contexto, recientemente han demostrado que la vitamina D no solo ejerce su acción antitumoral en cáncer colorrectal actuando sobre las células tumorales, sino que actúa también sobre los fibroblastos del estroma inhibiendo sus propiedades protumorales. De acuerdo con esto, los pacientes cuyos fibroblastos estromales tienen alta expresión del receptor de vitamina D presentan un mejor pronóstico.

En un segundo trabajo los investigadores del CIBERONC han analizado la acción individual y combinada de vitamina D y Wnt3A (un activador de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina) en los fibroblastos colónicos. Ambos agentes modifican drásticamente el perfil de expresión génica y el fenotipo de dichos fibroblastos y tienen un efecto aditivo parcialmente solapante. Tanto la vitamina D como Wnt3A inhiben la proliferación y la migración de los fibroblastos, mientras que la vitamina D inhibe y Wnt3A induce su contractilidad y capacidad de remodelar la matriz extracelular.

Estos trabajos apoyan la importancia del estroma tumoral en cáncer colorrectal, y sus resultados podrían ser extrapolables a otras patologías intestinales con implicación de fibroblastos como la fibrosis intestinal y las enfermedades inflamatorias intestinales.

La primera autora de ambos trabajos es la Dra. Gemma Ferrer-Mayorga y están dirigidos por los Dres. Alberto Muñoz y María Jesús Larriba, todos ellos miembros de CIBERONC y del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Autónoma de Madrid). En ellos también han participado, entre otros, los Dres. Federico Rojo (Fundación Jiménez Díaz y CIBERONC), José Manuel González-Sancho (Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” y CIBERONC) y Luis del Peso (Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” y CIBERES).

Artículos de referencia:

Ferrer-Mayorga G, Gómez-López G, Barbáchano A, Fernández-Barral A, Peña C, Pisano DG, Cantero R, Rojo F, Muñoz A, Larriba MJ. Vitamin D receptor expression and associated gene signature in tumour stromal fibroblasts predict clinical outcome in colorectal cancer. Gut 2017, 66(8):1449-1462. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310977.

Ferrer-Mayorga G, Niell N, Cantero R, González-Sancho JM, Del Peso L, Muñoz A, Larriba MJ. Vitamin D and Wnt3A have additive and partially overlapping modulatory effects on gene expression and phenotype in human colon fibroblasts. Sci Rep 2019, 9(1):8085. doi: 10.1038/s41598-019-44574-9.