Proponen una nueva terapia combinada en el linfoma folicular

Neus Serrat y Patricia Pérez-Galán, investigadoras del estudio
CIBER | miércoles, 23 de septiembre de 2020

Investigadores del grupo CIBERONC liderado por Dolors Colomer y pertenecientes al  grupo IDIBAPS "Microambiente en la patogenia y la terapia del linfoma" han identificado una firma para predecir la sensibilidad al inhibidor de PI3Kδ idelalisib y han propuesto una nueva terapia combinada en el linfoma folicular (LF), el tipo más común de linfoma indolente. Estos resultados se han publicado en Blood Advances, la revista de acceso abierto de la Sociedad Americana de Hematología.

Idelalisib, el primer inhibidor de PI3Kδ de su clase, ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU (FDA) para el LF en recaída/refractario (R/R), pero los mecanismos moleculares de resistencia y sensibilidad no están bien establecidos y son fundamentales para predecir qué pacientes puede beneficiarse de esta terapia.

“Utilizando co-cultivos ex vivo de biopsias de ganglios linfáticos de linfoma folicular con células dendríticas foliculares, hemos podido demostrar que este inhibidor interfiere con procesos clave como la angiogénesis y la diseminación celular, solo en un grupo de pacientes de LF, permitiendo definir una firma de 18 genes de sensibilidad a idelalisib con potencial utilidad clínica” explica Neus Serrat, primera autora de este trabajo e investigadora del IDIBAPS.

En la patogénesis del LF el  microambiente inmune desempeña un papel fundamental. En este estudio, los autores también han descubierto que este inhibidor de PI3Kδ remodela el microambiente inmune reduciendo el reclutamiento de células T reguladoras inmunosupresoras,  asi como las células T auxiliares presentes en folículo linfoide  fundamentales para  la progresión del LF. La consecuencia general es que la inhibición de PI3K δ limita el apoyo del microambiente sobre células de LF haciéndolas mas sensibles a los tratamientos, especialmente si se aplica una terapia combinada. En este sentido, el estudio se ha redondeado explorando posibles combinaciones terapéuticas. La inhibición de BCL-2 por venetoclax ha demostrado buenos resultados con inhibidores del receptor de células B (BCR quinasa) (BTKi, PI3Ki y Syki) en varias neoplasias linfoides, diferentes de LF. Sorprendentemente, a pesar de que la sobreexpresión de BCL-2 es una marca genética de FL, el inhibidor de BCL-2 venetoclax ha mostrado una actividad clínica limitada en este linfoma.

Para comprender mejor esta aparente contradicción, los autores han caracterizado la dependencia de la células de LF en BCL-2 mediante el denominado  perfil BH3, un ensayo funcional diseñado para interrogar la maquinaria apoptótica mitocondrial. Usando esta técnica validada, han descubierto que el microambiente inmune aumenta la adicción de las células de LF a varias proteínas de la familia BCL-2, principalmente BCL-XL, MCL-1 y BFL-1, reduciendo así la actividad del inhibidor de BCL-2 venetoclax. En este contexto, idelalisib restaura la dependencia de las células de LF en BCL-2 y por tanto la actividad del venetoclax.

Patricia Pérez-Galán, coordinadora del estudio e investigadora del CIBERONC e IDIBAPS, concluye, “estos resultados son relevantes en el campo del linfoma folicular ya que proporcionan las bases moleculares para investigar la combinación de inhibidores de PI3Kδ y venetoclax en ensayos clínicos. En este sentido, el Grupo Español de Linfomas y Transplantes de Médula Osea (GELTAMO) ha aprobado una propuesta para iniciar un ensayo clínico fase 1b / 2 con esta nueva combinación terapéutica en R/R FL, que ahora se encuentra en evaluación por las correspondientes empresas farmacéuticas”

Referencia del artículo

PI3Kδ inhibition reshapes follicular lymphoma-immune microenvironment cross talk and unleashes the activity of venetoclax.

Serrat N, Guerrero-Hernández M, Matas-Céspedes A, Yahiaoui A, Valero JG, Nadeu F, Clot G, Di Re M, Corbera-Bellalta M, Magnano L, Rivas-Delgado A, Enjuanes A, Beà S, Cid MC, Campo E, Montero J, Hodson DJ, López-Guillermo A, Colomer D, Tannheimer S, Pérez-Galán P.

Blood Adv 2020 Sep 8;4(17):4217-4231.doi: 10.1182/bloodadvances.2020001584.